Меню

Антитела к антигену при псориазе

Псориаз — это часто встречающееся заболевание с эритематозно-сквамозными высыпаниями, при котором клинические симптомы зависят как от генетически обусловленной предрасположенности организма, так и в значительной мере от факторов окружающей среды. Течение болезни характеризуется обострениями и ремиссиями. Несмотря на определенную эффективность проводимой терапии, заболевание пока считается неизлечимым.

Наряду с эритематозно-сквамозными формами часто описывают поражения в виде пустулезных узелков на разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей. Нередко наблюдают комплекс указанных симптомов.

Различают следующие формы псориаза: обыкновенную (Psoriasis vulgaris), пустулезную генерализованную или локальную (P. pustulosa), псориэтическую эритродермию (P. erythrodermica) и артропатический псориаз (P. arthropathia).

Этиология и патогенез псориаза . О значении генетических факторов при псориазе свидетельствуют семейный анамнез, результаты обследования близнецов, а также определенные корреляции с системой HLA. Механизм наследования еще неясен. Наряду с представлением об аутосомно-доминантном типе наследования (вероятность заболевания до 50%) дискутируется вопрос о передаче по наследству предрасположенности к болезни с учетом дополнительных факторов, ответственных за многообразие клинических форм. Известны данные об ассоциации заболевания с антигенами системы HLA.

С позиции генетического контроля можно предположить, что в основе образования псориатических очагов лежит активная пролиферация кератиноцитов без явных признаков кератинизации. Биохимические исследования, проведенные на жизнеспособных кератиноцитах, показали интенсивность метаболических процессов, особенно связанных с энергетическим балансом (высокая активность ферментов, участвующих в гликолизе, цикле лимонной кислоты, пентозофосфатном цикле), а также недостаточность синтеза кератогиалина. Обсуждаются нарушения в системах аденилатциклазы, простагландинов, кейлонов, однако из представленных данных еще не ясно, являются ли указанные процессы первичными или вторичными и имеют ли они патогенетическое значение.

Иммунологические данные . У больных псориазом значительно снижен иммунный ответ в тесте с ДНХБ. О нарушении реакций клеточного иммунитета свидетельствуют уменьшение количества Е-РОК и пролиферативной активности Т-лимфоцитов в культуре с митогенами ФГА и КонА. Отмеченные сдвиги обратимы и зависят от тяжести заболевания.

С помощью серологического анализа в содержимом псориатических чешуек определяют как антитела к структурам измененных ороговевших клеток, так и РФ. Оказалось, что эти антитела присутствуют в сыворотках всех обследованных лиц, однако если в норме in vivo они не фиксируются на специфическом субстрате, то у больных псориазом они связываются с комплементом на структурах пораженного участка рогового слоя. Кроме того, при псориазе АНФ обнаруживают не в сыворотке, а исключительно локально.

Полученные в последние годы данные подтверждают иммунопатогенетическую теорию развития псориаза. Практическое значение имеют следующие результаты: присутствие митогенных факторов в сыворотке больных псориазом, определенная степень стимуляции иммунной системы больных — увеличенное содержание циркулирующих ИК, изменение антигенных структур эпидермиса в результате протеолиза.

На основании проведенных исследований Goutlhou пришел к заключению о дефекте Т-супрессоров. Нарушение процесса иммунорегуляции, по-видимому, вызывает повышение функциональной активности Т-хелперов. В этом случае, как полагали, сыворотка больного может содержать митогенные факторы, которые были обнаружены при системной красной волчанке в острой фазе аутоиммунного заболевания, поэтому был предпринят поиск этих сывороточных факторов у больных псориазом. В результате установлено, что добавление сыворотки больных в культуру in vitro приводило к стимуляции бласттрансформации аутологичных В-лимфоцитов. В этих случаях следует ожидать усиления продукции антител, в том числе и аутоантител. Поскольку митогенные сывороточные факторы — это часть системы иммунорегуляции, то эти данные расценивают как результат стимуляции иммунного ответа. Известны наблюдения, когда первые симптомы или обострение псориаза появлялись после бактериальной инфекции, например тонзиллита, т. е. на фоне стимуляции защитных реакций организма. Можно назвать и другие факторы, провоцирующие развитие патологического процесса. Так, уже в 1908 г. были описаны 19 случаев осложнений вакцинации против оспы: у обследованных лиц регистрировали первичные клинические признаки псориаза. Этот факт послужил основанием для оценки иммунной системы больных псориазом путем сенсибилизации Brucella. После инъекции как у здоровых лиц, так и у больных псориазом вырабатывались антитела, при экссудативных процессах их уровень был выше, чем в контрольной группе. Больные артропатическим и интертригинозным псориазом были также включены в группу лиц, страдающих экссудативной формой. Антителообразование при обычном псориазе было более выраженным, чем у лиц контрольной группы, однако это различие оказалось статистически недостоверным. Более чувствительные методы позволили определить периодические подъемы титров аутоантител и концентраций циркулирующих ИК и у больных обычной формой псориаза. Как правило, антитела к ДНК выявляют с помощью антигена односпиральной ДНК, выделенной из вилочковой железы телят. В зависимости от обстоятельства их исследуют уже в начале заболевания, до момента массовых кожных высыпаний. Наблюдения свидетельствуют о заметном повышении уровня антител к ДНК, хотя и не у всех больных. Кроме того, при псориазе титр антител к ДНК значительно ниже, чем при системной красной волчанке. В целом повышение уровней сывороточных антител к ДНК расценивают как результат усиления иммунного ответа на митогенные факторы. Можно предположить, что активный процесс при псориазе может привести к отделению эпидермального антитела, что способствует синтезу сывороточных АНФ.

Циркулирующие иммунные комплексы были определены с помощью метода преципитации полиэтиленгликолем. При этом у большинства больных псориазом были повышены концентрации растворимых сывороточных ИК. Так, при обследовании специально подобранной группы из 25 больных высокие значения обнаружены в 56% случаев, а в произвольно выбранном контингенте из 85 больных — в 23% случаев. Некоторые авторы проводили анализ белковой фракции, выделенной из иммунных комплексов, с целью определения возможной эпидермальной природы антигена. С помощью электрофореза в полиакриламидном геле была продемонстрирована идентичность полос преципитации при исследовании антигенов больных и здоровых лиц. При этом происхождение антигена из эпидермиса если не исключалось, то по крайней мере было маловероятным.

Процессам протеолиза, протекающим в эпидермисе человека, также придают патогенетическое значение. В связи с изучением иммунопатогенеза псориаза определенный интерес представляет вопрос, индуцирует ли протеолиз заболевание и/или способствует его развитию (особенно при участии факторов воспаления). Для решения этой проблемы проводили опыты, в которых из кожи путем обогащения выделяли протеиназу, избирательно гидролизирующую эфир, а затем добавляли к приготовленным на криостате срезам эпидермиса. Биоптаты кожи, в которых происходили ускоренные процессы протеолиза, инкубировали с разными разведениями сывороток больных или здоровых лиц, обрабатывали IgG человека и исследовали под микроскопом в тесте иммунофлюоресценции. Было установлено, что антитела к протеолитически измененным структурам эпидермиса присутствуют только в сыворотках больных псориазом. В контрольной группе результаты были отрицательными. Сыворотка человека и у-1-антитрипсин не подавляли действия протеиназы, поэтому ее активность сохраняется и после высвобождения in vivo. Демонстрация дефекта эпидермальных структур с помощью меченых антител является одним из основных критериев иммунопатогенеза псориаза. Полагают, что при активности процессов возможно следующее:

— появление структур, обладающих аффинностью к аутоантителам вследствие протеолиза или нарушения дифференциров;

— усиление продукции определенных аутоантител;

— увеличение, по крайней мере временное, проницаемости сосудов.

Согласно иммунобиохимической гипотезе развития псориаза, патогенные реакции на мембранах эпидермальных клеток непосредственно вызывают усиление процесса пролиферации. В последние годы получило распространение представление о том, что конфигурация и состав клеточной мембраны являются решающими факторами клеточного роста. В многочисленных морфологических, цитохимических и функциональных тестах был доказан дефект клеток эпидермиса у больных псориазом, что свидетельствует о связи между изменениями мембраны и патогенезом этого заболевания.

Следует заметить, что экспериментально еще не получены достаточно достоверные данные о соотношении локальных процессов и дефектов клеточных мембран, иными словами, не вполне ясно, служат ли антитела, выявляемые in loco, причиной поражения мембраны, или наоборот. Предполагают также, что в результате повышенной пролиферации происходит демаскировка скрытых антигенов, на что указывают описанные выше опыты по изучению протеолиза. Результаты, полученные с помощью культивированных кератиноцитов, оказались наиболее информативными. Так, было показано, что кальций играет решающую роль для дифференцировки этих клеток, а связанный с кальцием белок содержался на значительном уровне в псориатических бляшках. Фибробласты больных псориазом стимулировали в культуре in vitro пролиферацию кератиноцитов.

Мембранные липиды рассматриваются как структурные элементы или компоненты рецепторов, которые влияют на архитектонику мембраны и опосредованно на процессы, контролирующие клеточный рост и воспаление. С помощью меченых кислот жирного ряда можно изучать процессы метаболизма в жизнеспособных биоптатах кожи здоровых лиц и больных псориазом. Методы хроматографии и учета активности 14С позволили определить разные классы липидов. Обращает на себя внимание ускоренный обмен фосфолипидов при клинически интактном эпидермисе больных псориазом по сравнению с пораженным эпидермисом или с данными контрольной группы. Аналогичные изменения наблюдают и в дерме. Дальнейшие эксперименты должны способствовать выяснению вопроса, является ли высокий показатель включения 14С в синтез фосфолипидов клинически не пораженного эпидермиса при псориазе компенсацией или маскировкой иммунных сдвигов, обусловленных дефектом мембраны. С этих позиций ведется дискуссия о значении иммунных механизмов в развитии воспалительной реакции при псориазе и/или об их непосредственном участии в индукции и поддержании процесса заболевания.

Иммунологический контроль за новыми видами терапии псориаза . Указания на иммунопатогенез и свойства клеточных мембран эпидермиса при псориазе послужили основанием для иммунологического контроля за эффективностью относительно новых видов лечения, таких, как фотохимиотерапия с длительным курсом облучения ультрафиолетовыми лучами. Полагают, что комплекс UVA-терапии с бероксаном действует на синтез оснований нуклеиновых кислот.

Как уже было упомянуто, у части больных псориазом повышается концентрация сывороточных иммунных комплексов, поэтому определенный интерес представляла их динамика на фоне PUVA-терапии. Оказалось, что первоначально повышенные концентрации ИК после 4-недельного курса PUVA-терапии снижались до нормального уровня. В отличие от этого титры антител к ДНК не изменялись.

Отмеченная нормализация показателей ИК может быть результатом обратимого процесса образования псориатических бляшек. Считают, что псориаз приводит к отделению и выходу в циркуляцию эпидермальных антигенов. При этом высокая концентрация ИК коррелирует с продолжительностью и тяжестью заболевания. Кроме того, возможно снижение продукции антител в результате иммуносупрессивного влияния PUVA-терапии. Данные свидетельствуют о том, что PUVA подавляет способность лимфоцитов к стимуляции in vitro и in vivo. Еще не известно, оказывает ли эта терапия избирательное действие на определенную популяцию клеток периферической крови. Во всяком случае соотношение Т- и В-клеток после инкубации с бероксаном не меняется. Установлено, что влияние половины дозы облучения распространяется вплоть до сосудистых слоев кожи. Время кровотечения составляет 500 мл/мин. В результате поступающий объем крови проходит по сосудам за 11 мин, а в течение 20 мин (продолжительность терапии) большинство лимфоцитов периферической крови достигает сосудов кожи. Это относится и к другим клеточным элементам и компонентам крови, например, макрофагам и сывороточным белкам. Актуальный вопрос о применении оптимальных концентраций бероксана был изучен при аппликации препарата, меченного тритием, на кожу здоровых лиц. В результате в роговом слое образуется депо, концентрация в эпидермисе увеличивается пятикратно, так же как и в сосудистом слое дермы (5 или 1 мкмоль), а несколько позднее бероксан обнаруживают в моче. Особый интерес представляет процесс поглощения этого вещества, изученный морфологически с помощью иммунофлюоресценции. Результаты полученных данных свидетельствуют о следующем: в ядрах эпителиальных клеток не происходит связывания бероксана, после локальной аппликации депо препарата образуется прежде всего в роговом клеточном слое, а затем при условии преимущественного потребления фолликулами транспортируется через межклеточные пространства шиповатого слоя; бероксан выявляют также в цитоплазме клеток шиповатого слоя, однако массивные скопления находятся на клеточных мембранах; UVA-облучение обусловливает очень прочное связывание препарата по типу ковалентных связей.

В экспериментах было показано, что вопреки существующему до сих пор мнению о воздействии бероксана и UVA-облучения исключительно на нуклеиновые кислоты возможно также связывание с некоторыми белками.

Эффективность PUVA-терапии можно контролировать и с помощью других иммунологических методов. Так, целесообразны анализ соотношения иммунорегуляторных клеток и оценка влияния сывороточных факторов. О предполагаемой индификации мембранных антигенов свидетельствуют высокие концентрации бероксана на клетках эпидермиса. Задача будущих исследований выявить возможные нарушения иммунных механизмов, их ассоциацию с генетическими и биохимическими данными, по-новому осмыслить процесс усиления «эпидермопоэза» и, учитывая возможное влияние эндо- и экзогенных факторов, наметить новые пути профилактики и терапии псориаза.

Следует назвать еще один перспективный метод лечения — перитонеальный диализ. Как уже было сказано, в эпидермисе больных псориазом фиксируются комплексы антиген — антитело — комплемент, которые обладают хемотаксическими свойствами относительно лейкоцитов, изменяют протеолитическую активность, в результате чего могут появляться новые модифицированные антигенные структуры. Разорвать этот порочный круг помогает перитонеальный диализ.

Нормализация иммунологических данных миграции лейкоцитов (тест миграции лейкоцитов, отсутствие модифицированных антигенных структур и отложений иммунных комплексов) коррелировала с явным клиническим эффектом.

По материалам www.blackpantera.ru

К основным положительным чертам, характеризующим такие клетки, относятся:

  • антитела атакуют злокачественные клетки и клетки с нарушенной структурой по всему телу;
  • моноклональные клетки оказывают стимуляцию на иммунную систему, снижая скорость роста нездоровых клеток;
  • антитела, полученные путем увеличения количества клонов, воздействуют только на активные клетки псориатического воспаления; лечебным эффектом является уменьшение активности; подавляется процесс инфильтрации — уменьшается отек, гиперемия;
  • нормализация деления единиц строения кожи приводит к тому, что пропадают бляшки псориаза.

Моноклональные тела при лечении псориаза предотвращают виды некротических опухолей. Симптомы заболевания, при регулярном применении таких веществ, исчезают, новые клетки появляются.

Данные лекарства восстанавливают иммунные области, разделяя каждую. Метод отделения препятствует распределению инфекции на все здоровые клетки организма, уничтожает патогенные части, путем клонирования клеток в радиусе заражения.

Тяжелые формы псориаза подвергаются лечению стероидными гормонами, производящимися корой надпочечников, что безоговорочно резко негативно влияет на гормональный фон и ослабляет иммунную систему.

Если говорить о моноклональных антителах, то нужно выделить тот факт, что они оказывают действие на воспаление псориатического характера, но не затрагивают работу иммунной системы всего организма в той степени, как стероидные гормоны.

Белок, который находится в основе препаратов данного типа:

  • атакует злокачественные клетки и вирусные элементы;
  • приводит в норму размножение клеток, что способствует исчезновению бляшек.

Можно выделить ряд минусов, которые свойственны данному методу лечения:

  • высокие цены на лекарства данного типа;
  • наличие побочных действий и противопоказаний;
  • существует риск развития инфекций и онкологических заболеваний;
  • приём данного средства должен сопровождаться тщательным врачебным контролем.

Важно знать: перед использованием препаратов на основе моноклональных антител необходимо проконсультироваться у нескольких специалистов, пройти полное обследование, поскольку препарат можно способствовать быстрому развитию уже имеющихся заболеваний.

Важно отметить, что терапевтическое лечение псориаза включает в себя несколько составляющих, поэтому применение лишь моноклональных антител будет недостаточно, необходимо придерживаться правил правильного питания и выполнять ряд гигиенических процедур.

Моноклональные антитела при псориазе блокируют работу цитокинов – небольших пептидных молекул, которые действуют следующим образом:

  • активируют Т-клетки;
  • передают сигналы воспаления и пролиферации;
  • регулируют межклеточные взаимодействия.

Подтвержденные данные последних исследований доказывают, что эти рекомбинантные вещества успешно воздействуют на основные нарушения при псориазе. К тому же за короткий промежуток времени удается добиться полной очистки кожи, благодаря нейтрализации фактора некроза опухоли (ФНО). Эту линейку препаратов чаще применяют для лечения тяжелых, суставных форм болезни, в особенности, если они устойчивы к другим способам лечения.

Основное преимущество использования – они не подавляют весь иммунитет, а действуют локально, тем самым позволяя выполнять иммунитету свою главную функцию – защищать организм от чужеродных агентов.

К недостаткам лечения моноклональными антителами обычно относят:

  1. Большой список побочных эффектов.
  2. Необходимость в постоянном медицинском контроле за состоянием пациента.
  3. Повышенный риск инфекционных и онкологических заболеваний.
  4. Высокая стоимость лечения.

Хотя эффективность терапии этими препаратами доказана, лечение все равно не может основываться только на введении медикаментов – требуется комплексный подход. Немаловажную роль при этом играет строгое соблюдение диеты и обязательное проведение ежедневных гигиенических процедур. А методы терапии устанавливаются лечащим врачом для каждого пациента индивидуально, учитываются доминирующие нарушения и ранее проводимая терапия.

К преимуществам моноклональных антител необходимо причислить следующее:

  1. Если в организме человека присутствуют злокачественные клетки, обладающие нарушенной структурой, то белковые соединения оказывают на них прямое воздействие, причем атаки осуществляются по всему телу пациента.
  2. Благодаря проникновению в человеческий организм моноклональных клеток начинает активизация иммунитета. В результате повышаются защитные функции организма, и они начинает самостоятельно противостоять разнообразным чужеродным агентам.
  3. Существенно снижается скорость роста клеток, имеющих нездоровую структуру.
  4. Благодаря увеличению количества клонов антитела оказывают локальное воздействие на псориатические очаги, купируя в них воспалительные процессы.
  5. Моноклональные антитела эффективно подавляют инфильтрационные процессы, на фоне чего устраняется гиперемия, снимается отечность.
  6. Благодаря способности белковых соединений нормализовать процессы деления клеток эпидермиса, с поверхности кожи исчезают внешние проявления недуга.
  7. В процессе терапии псориаза препаратами, содержащими искусственные белковые соединения, удается предотвращать развитие некротических опухолей.
  8. При систематическом применении таких лекарств пациентам удается устранять неприятную симптоматику и восстанавливать естественную структуру кожного покрова в местах ранней локализации псориатических бляшек.

Производство белковых соединений является нелегким, что влияет на высокую цену препаратов, содержащих в себе моноклональные антитела.

Процедура начинается с проведения иммунизации мышей. Чтобы добиться роста антител, вводят специфические антиген. Ускоренно увеличиваются антитела. Для получения иммуноглобулинов используют селезенку грызуна. Эти клетки смешивают с миеломой, которая способна синтезировать клонов.

После слияния образуются смешанные опухолевые и здоровые структурно-функциональные элементарные единицы строения, непрерывно растущие, способные производить состав со специфичным количеством антител. После чего производится культивирование, отбор. Отобранные клетки тестируют на выработку ими иммуноглобулинов. Их опять клонируют, затем проверяют на выработку идентичных антител. Такую процедуру повторяют до двух раз.

После проведенных исследований получают единицы строения организма, которые способны производить собственные иммуноглобулины уникального состава. После того, как клоны получены, их сохраняют и замораживают.

Важным моментом является то, что полученные клоны являются иммуноглобулинами грызунов, поэтому, попадая в организм человека, вызывают отрицательную реакцию. Преодоление этого стало возможным в результате новых технологий. При соединении мышиных клонов с человеческим иммуноглобулином, были структурно-функциональные элементарные единицы строения, которые стали более близкими к организму человека.

Этот процесс начинается с иммунизации животных, как правило, мышей. Для этого вводят специфический антиген, который синтезирует антитела против него. Затем у мыши удаляется селезенка и гомогенизируется для получения суспензии клеток. Она содержит B-клетки, продуцирующее антитело. Затем их смешивают с миеломой (мышиной плазмоцитомы), которая имеет непрерывную способность синтезировать себе подобных в культуре (опухолевые клоны).

Благодаря слиянию образуются гибриды опухолевых и нормальных клеток (гибридомы), непрерывно растущие и способные производить смесь антител заданной специфичности. Следующий шаг после получения гибридом — клонирование и отбор. В каждую лунку специального планшета помещают около 10 слитых клеток и культивируют их, проверяя на выработку специфических иммуноглобулинов. Гибридомы из лунок, содержащих нужные идентичные антитела (парапротеины), клонируют и вновь проверяют. Так делают 1-2 раза.

В результате получают клетки, способные производить собственные иммуноглобулины только одной нужной уникальной специфичности. Далее клоны можно заморозить и сохранять. Или же культивировать, накапливать, привить мышам, где они также будут расти. Впоследствии полученные молекулы иммуноглобулина разными методами очищаются от посторонних примесей и используются для диагностики в лабораториях или терапевтического применения.

Важно отметить, что полученный с помощью гибридомы клеточный клон является мышиным иммуноглобулином, который при попадании в организм человека вызовет реакцию отторжения. Выход нашли благодаря рекомбинантным технологиям. Взяв фрагмент мышиного моноклона, соединили его с фрагментом человеческого иммуноглобулина.

Следующий шаг был сделан благодаря генной инженерии и связан с созданием, так называемых гуманизированных антител, на 90% гомологичных человеческому иммуноглобулину. От первоначального гибридомного мышиного моноклона осталась лишь маленькая часть от слияния клеток, которые отвечают за специфическое связывание. Они и используются в клинических испытаниях.

Существуют такие препараты:

  1. Устекинумаб (Стелара) является лекарством, оказывающим эффективное действие против бляшковидного псориаза. Использование лекарственного средства безопасно и вызывает минимальное количество побочных эффектов. Используя средство в начале заболевания, больному удается достигнуть положительных моментов довольно быстро.
  2. Инфликсимаб представляет соединение человеческих антител и тел, полученных от грызунов. Основным действием лекарства является избавление от тяжелых проявлений псориаза.
  3. Адалимубаб – препарат, назначаемый при проявлении псориатического артрита. Применение его возможно в сочетании с анальгетиками. Эффективное действие лекарства заключается в ускорении рассасывания псориатических бляшек.
  4. Голимумаб является биопрепаратом, основной сферой действия которого является ногти, суставы и кожа.

По отзывам людей, страдающих псориазом. Многочисленные положительные отзывы заслужил препарат Стелара. Он один из немногих, которые оказывает эффективное действие и позволяет своим пациентам забыть о проявлениях псориатических воспалений на долгое время. Единственным отрицательным моментом, связанным с применением этого лекарства, является его высокая цена. Многие больные не могут позволить себе регулярное лечение этим препаратом, содержащим моноклональные антитела.

Применение такого препарата как Инфликсимаб сказалось на отзывах пациентов, которые много лет борются с симптомами псориаза. Пациенты отмечают о возможности добиться долгой ремиссии при применении этого лекарства.

Многие пациенты утверждают, что им помогло лекарство Стелара, применяемое в комплексе с другими средствами. В сочетании с наружными средствами, здоровым образом жизни, правильным питанием.

Врачи отзываются о том, что степень фармакологического действия Стелары очень высока, именно поэтому практически все пациенты, которые использовали этот препарат, остались довольны. Но высокая цена препарата не позволяет многим больным им пользоваться. Врачи называют некоторые заменители Стелары, которые оказывают тоже хорошее фармакологические действие. К ним относятся: Имунофан, Лостерин.

Но используя такие препараты следует помнить, что любое лекарственное средство, особенно, содержащее белковые соединения, должно применяться по назначению и при строгом наблюдении врача, чтобы оно дало максимально положительный эффект. Заботьтесь о своем здоровье.

Они вырабатываются иммунными клетками, происходящими от одной предшественницы, принадлежащими к одному клону. Это явление наблюдается при выращивании В-лимфоцитов в культуре. Такие антитела могут вырабатываться против почти любого природного антигена (к примеру, бороться с чужеродным белком и полисахаридами), который они будут специфически связывать.

Хотя изобретены гибриды нормальных и опухолевых клеток такого типа были не очень давно, спектр препаратов, содержащих их в своем составе, уже выглядит внушительно. Новинки фармацевтики появляются регулярно. Такие препараты, как и большинство лекарственных средств, имеют различные побочные эффекты. Нередко после применения моноклональных веществ поступают жалобы на проявление аллергических реакций в виде зуда, сыпи. Изредка терапия сопровождается тошнотой, рвотой или кишечным расстройством. Далее об эффективных препаратах подробнее.

Используется при терапии тяжелых форм бляшечного псориаза. Фармпрепарат состоит из моноклонов человека, что сводит риск возникновения побочных эффектов к минимуму. Форма выпуска – раствор для подкожного введения во флаконе или в шприце. Рекомендованная дозировка составляет 45 мг в сутки. Вторую инъекцию вводят через 4 недели после первой, далее уколы делают 1 раз в 12 недель.

Представляет собой химерные антитела на основе моноклонов мыши и человека. Препарат снижает воспаление эпидермиса, регулирует деление кожных клеток. Форма выпуска – порошок лиофилизированный для приготовления парентерального раствора или во флаконах 20 мл. Состав для инфузий вводят внутривенно на протяжении 2-х часов со скоростью до 2 мл в минуту.

Рекомбинантный моноклон с пептидной последовательностью, идентичной человеческой. Препарат эффективен при терапии сложных форм псориаза, тяжелом активном ревматоидном и псориатическом артрите. Применяется в виде подкожных инъекций в область живота или переднюю бедренную поверхность. Форма выпуска – раствор для подкожного введения. Уколы по 40 мг вводятся 1 раз в 2 недели.

Составляющие фармпрепарата — моноклоны человека. Применяется при прогрессирующем псориатическом или ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите. Это средство помогает уменьшить симптомы при псориазе ногтей и кожи. Форма выпуска – раствор для подкожных инъекций (шприц или автоинжектор). Симпони требуется вводить подкожно один раз в месяц.

Главной особенностью действия таких антител является их прямое блокирующее действие на клетки иммунной системы, результатом активной деятельности которых являются симптомы псориаза. Действие препаратов с антителами предназначено непосредственно для такого процесса, который приводит к ускоренному развитию клеток кожи и вызывает воспаление. В качестве противовоспалительных компонентов в препаратах с антителами выступают цитокины.

Терапия псориаза проводится двумя методами:

  1. Непосредственное воздействие на активные клетки иммунной системы.
  2. Целенаправленное воздействие на белок, синтезируемый иммунной системой, который уничтожает клетки кожи.

Согласно отзывам о лечении псориаза моноклональными антителами, а также многочисленным клиническим исследованиям препаратов такого типа, можно сказать, что эффективность такого метода терапии настолько высока, что может успешно применяться и при самых тяжелых стадиях заболевания. Согласно целевому назначению таких препаратов они могут содержать химерные, гуманизированные или полностью людские антитела. Что в свою очередь определяет соотношение белков антител животного происхождения и человеческих компонентов в составе.

Моноклональные антитела – это продукт слияния В-лимфоцита и плазмоцитомы, разновидности рака крови. В-лимфоцит выступает продуцентом антител – это белковые комплексы гуморального иммунного ответа.

Эти соединения белковой природы (еще их называют иммуноглобулинами) секретируются В-лимфоцитами, а именно – плазмоцитами (активированные В-лимфоциты) в ответ на внедрение чужеродных агентов.

Каждый В-лимфоцит экспрессирует один тип специфических иммуноглобулинов, далее происходит редупликация (клонирование плазмоцитов) и быстрое увеличение количества идентичных по структуре антител, образуя популяцию клонов одного исходного В-лимфоцита.

Основная концепция применения моноклональных антител в лечении псориаза заключается в высокой специфичности к определенным мишеням (антигенам) и принципиальной смене лечения от неспецифической к новой специфической (таргетной) терапии.

Таргетная терапия – это воздействие лекарственных средств на псориаз на клеточном и молекулярном уровнях, вплоть до блокировки рецепторов на клетке к тем или иным веществам.

Основная мишень в лечении псориаза – фактор некроза опухоли (ФНО). Это белок, который продуцируют клетки иммунной системы и вызывают усиленный иммунный ответ.

Медикаментозные средства на основе моноклональных антител целенаправленно блокируют только ФНО и обладают свойством снижать воспалительные реакции организма вплоть до ремиссии заболевания. В этом плане подобные препараты не имеют аналогов в лечении и являются самыми эффективными.

Прием моноклональных антител при псориазе следует проводить в стационаре под строгим наблюдением врача, эти препараты вводятся внутривенно при помощи капельницы, так как выпускаются преимущественно в виде растворов, а не в таблетках.

Безопасность этих препаратов можно выразить в таком сравнении – доля одобренных к применению разработок препаратов на основе моноклональных антител на порядок выше, чем у других типов лекарств.

Моноклональный препарат при псориазе цена их довольно высокая в силу специфики производства.

Все препараты на основе моноклональных антител работают по одному принципу – связывают растворимую и трансмембранную формы ФНО, а также вызывает лизис клеток, которые эксперссируют ФНО.

Медикаментозные средства на основе моноклональных антител имеют свою номенклатуру, все они оканчиваются на –mab (от Monoclonal antibody) и включают подоснову -кси – химерное антитело, -у – человеческое антитело:

  • Симпони, (голимулаб).
  • Раптива (эфализумаб).
  • Ремикейд (инфликсимаб).
Вас заинтересует:  Что много можно есть при псориазе

Также для лечения псориаза используют препарат на основе моноклональных антител Амевив (алефацепт), который создан одним методом «белков слияния», где искусственно соединяются два белка с различным функционалом.

Используя моноклональные антитела при псориазе следует помнить о цене, которая зачастую и является точкой «преткновения».

Купить их смогут не все из-за высокой стоимости. Все препараты имеют такую тенденцию, чем новее препарат, тем он дороже.

Цены лечебного курса стартуют от 50 000 рублей. Ремикейд в продаже с 1998 года и имеет наиболее низкую цену от 28 до 51 тыс. рублей за 100 г препарата, Раптива и Симпони немного дороже примерно 60 – 70 тысяч, цена Амевив на порядки выше.

Рассмотрим некоторые препараты подробнее:

Моноклоны успешно вытесняют иммунные сыворотки. Гибридомы создали удивительные возможности в аналитике: их применяют как «микроскоп» с необычайно высоким разрешением. С их помощью можно обнаружить уникальные антигены, характерные для раковых клеток конкретных тканей, получить к ним моноклоны определенной специфичности и использовать для диагностики и типирования новообразований. Применяют их еще при лечении псориаза, рассеянного склероза, артритов, болезни Крона, раке молочной железы и многих других.

Для терапии псориаза тяжелых форм назначают прием системных глюкокортикостероидов (стероидные гормоны), влияющих на гормональный фон человека и подавляющих местный иммунитет. Моноклональные антитела при псориазе воздействуют исключительно на активные клетки псориатического воспаления, не подавляя иммунную систему полностью. Терапевтический эффект – снижение активности воспаления, нормализация деления клеток кожи и исчезновение псориазных бляшек.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите оказались эффективны в тех ситуациях, где другие средства не оказали лечебного действия. В европейских странах сегодня основным терапевтическим направлением при этом недуге являются такие препараты. Терапевтический курс длительный по времени, ведь лекарства действуют хоть и эффективно, но медленно. Из-за сложностей в диагностике артритов за лечебной помощью стоит обращаться как можно раньше, при первых же симптомах и подозрениях.

Для большого числа пациентов с онкологией фармпрепараты, в составе которых содержатся моноклоны, стали надеждой на выздоровление и возврат к нормальной жизни. Многие люди с крупными злокачественными опухолями тела, множеством опухолевых клеток и малоутешительными прогнозами после курса терапии почувствовала улучшение состояния. Моноклональные антитела для лечения рака имеют очевидные преимущества:

  1. Прикрепляясь к злокачественным клеткам, они не только делают их более заметными, но и ослабляют, нарушают их структуру. С ними человеческому организму бороться гораздо легче.
  2. Обнаружив свою цель, они способствуют блокировке рецепторов роста опухоли.
  3. Разработка антитела осуществляется в условиях лабораторий, где они намеренно соединяются с малым количеством радиоактивных частиц. Перенося эти частицы по организму, они доставляют их прямо к опухоли, где те и начинают действовать.

За последние 20-25 лет эти препараты стали важной частью терапии псориаза. Их использование позволяет сократить дозу кортикостероидов и получить более выраженный клинический эффект. Однако не следует забывать и об обратной стороне медали: препараты данной группы имеют целый ряд недостатков. Основные из них:

  1. Необходимость постоянного и всестороннего врачебного контроля для обнаружения побочных действий на органы и системы.
  2. Возможность изменения биологии кожи при длительном и повторном применении.
  3. Наличие вероятности рецидива заболевания в течение 6 месяцев, причем с более тяжелой симптоматикой – вплоть до развития генерализованных пустулезных форм.
  4. Высокий риск развития заболеваний инфекционной и воспалительной этиологии вследствие снижения иммунной защиты.
  5. Дороговизна многих иммуномодуляторов (в частности, последнего поколения), что делает терапию с их применением недоступной для категории пациентов со средним уровнем доходов.

В силу перечисленных факторов многие специалисты считают применение иммунодепрессантов целесообразным только при тяжелых разновидностях псориаза и в случае неэффективности других методов лечения.

Моноклональные антитела при псориазе рекомендуется применять для лечения заболевания различной степени тяжести.

Не рекомендуется проводить лечение данными веществами следующим лицам:

  • детям, не достигшим 18 лет;
  • беременным женщинам и женщинам, находящимся на грудном вскармливании;
  • лицам, страдающим онкологией, туберкулезом, гепатитом или патологиями центральной нервной системы.

Также при подборе фармацевтического средства обязательно нужно учитывать индивидуальную непереносимость его элементов.

Проведенные в клинических условиях испытания и отзывы определили результативность моноклональных тел в устранении патологических явлений, сопровождающих кожную болезнь. Биопрепараты также могут быть применены при тяжелых стадиях болезни. К ним относится псориатический артрит.

Лечение псориаза моноклональными антителами требует квалифицированного подхода. Специалист первоначально собирает данные анамнеза, оценивает результаты диагностического обследования и лишь после этого в индивидуальном порядке подбирает препарат и определяет дозировку.

Терапия псориаза с использованием препаратов этой группы не назначается в следующих случаях:

  • если возраст пациента младше 18 лет;
  • имеются патологии центральной нервной системы;
  • пациент страдает онкологическим заболеванием;
  • выявлена инфекция, туберкулез;
  • наличие сердечной недостаточности;
  • вирусный гепатит в острой форме.

Лечение не рекомендуется беременным и кормящим женщинам. Препараты не используются, если у больного есть непереносимость активных или дополнительных веществ, входящих в их состав.

На сегодняшний день моноклональные антитела при псориазе — единственная возможность для пациентов надолго забыть о болезни. Среди основных минусов их использования — высокая цена.

Рекомбинантные технологии помогли создать искусственный препарат, в основе которого лежит растворимый ФНО человека. С его помощью удается не только снизить риски развития поражений периферических суставов, но и добиться приостановки прогресса структурных повреждений. Если прием препарата отменяют, то в течении 25-35 дней возможен рецидив заболевания.

Действие моноклонов простое: они распознают определенные антигены и связываются с ними. Благодаря этому иммунная система быстро замечает проблему и вступает с ней в борьбу. Они помогают организму человека самостоятельно справиться с антигенами. Еще одно их огромное преимущество – воздействие исключительно на патологически измененные клетки, не нанося при этом вреда здоровым.

Сегодня во многих странах мира иммуносупрессоры используют для терапии аутоиммунных заболеваний. Их действие основано главным образом на искусственном угнетении иммунитета, подавлении способности клеток к делению. Некоторые из этих средств применяются в трансплантологии, другие – в онкологии.

В настоящее время иммуномодуляторы показаны к применению при псориазе в тяжелой или среднетяжелой форме, а также при псориатическом артрите.

В комплексном лечении псориаза эти препараты можно использовать исключительно по назначению врача, который подбирает конкретное средство, разрабатывает индивидуальную схему лечения, включает в нее также другие медикаменты или физиопроцедуры. Поиск наиболее подходящего для каждого случая иммуномодулятора может длиться довольно долго, поскольку предварительно проводится расчет его переносимости и токсичности. Продолжительность курса в среднем составляет от 4 недель до полугода.

В настоящее время официально зарегистрированы и используются 30 препаратов, созданные на базе моноклональных тел. Самыми назначаемыми из них выступают:

Учитывая эффективность препаратов, стоит отметить их высокую стоимость. В организм больного псориазом препараты попадают внутривенно, при помощи капельницы. Длительность сеансов — от 1 до 5, с перерывами на 10-15 дней. Но каждое лечение содержит в себе побочные эффекты. При лечении названными препаратами пациент может почувствовать сильное снижение иммунитета, возникновение опухолей злокачественного характера.

Считается, что основной причиной развития псориаза является ослабление иммунной системы – воспалительные процессы, приводящие к сбоям в работе Т-лимфоцитов.Поэтому для лечения болезни были созданы препараты, содержащие антитела.

При псориазе клетки иммунной системы перемещаются в эпидермис. В эпидермисе они приступают к выделению особых веществ. Одни из этих веществ вызывают ускоренное размножение клеток, а другие становятся причиной их воспаления и гибели. Особое значение имеет фактор некроза опухоли. Это вещество белкового происхождения является мощным оружием, уничтожающим раковые клетки и вирусы.

Одновременно с этим, большое количество молодых несозревших клеток воспринимается иммунной системой как патогенные элементы, в результате чего организм вырабатывает антитела, убивающие собственные клетки эпидермиса.

Особую роль здесь играет многофункциональный противовоспалительный белок, называемый фактор некроза опухоли, чьей задачей является обнаружение и устранение вирусов и паразитов. Нарушение регуляции этого белка приводит ко многим болезням, в том числе псориазу.

Препараты, содержащие моноклональные антитела, при псориазе подавляют активность фактора некроза опухоли, и как следствие, эффективно устраняют внешние проявления недуга.

Средства являются продуктом генной инженерии и представляют собой искусственно синтезированные молекулы белка, способные к размножению, а также выработке определенных антител. Все последующие клетки являются клонами предшественницы, поэтому антитела, которые они вырабатывают, получили название «моноклональные».

Лечение псориаза моноклональными антителами стало возможно благодаря множеству клинических испытаний, в ходе которых препараты доказали свою высокую эффективность в борьбе не только с псориатическими проявлениями, но также с некоторыми серьезными онкологическими заболеваниями.

Большинство специалистов считают, что виной всему является нарушение иммунного ответа. Псориатическое воспаление связано со сбоем работы Т-клеток. В результате исследований установлено, что из 18 000 пациентов с этим недугом 78% не довольны проводимой терапией, хотя работа врачей их вполне удовлетворяет.

Предлагаемое лечение дает лишь временный эффект, при этом принимать лекарственные препараты больной должен длительное время, одновременно используя средства для местного нанесения. Некоторые больные отметили низкую эффективность терапевтического курса.

На фоне подобной ситуации использование биологических препаратов стало настоящим прорывом.

Подобная биологическая терапия позволяет добиться хороших результатов — длительного ремиссионного периода без сопутствующих заболеванию симптомов (сыпь, бляшки, воспаленные участки).

Такие препараты моноклональных антител при псориазе применяются при терапии бляшечного типа заболевания средней и тяжелой стадии. В его основу входит полностью гуманизированное антитело, что значительно снижает риск возникновения серьезных побочных действий. Благодаря воздействию антител на протеины достигается быстрый и длительный эффект.

Одноразовая доза в 45 мг рекомендуется для приема после 4 недель от первой инъекции, а последующие – через 12 недель. Уже после 3 недель приема препарата заметны улучшения, а при полном курсе терапии можно достичь длительной ремиссии заболевания. Уже после 2 инъекций кожа пациентов заметно очищается на 75%, а при длительной терапии отсутствие симптомов псориаза длится около года.

Среди противопоказаний к применению препарата Стелары следует отметить:

  • Беременность и период лактации;
  • Возраст старше 60 лет;
  • Злокачественные опухоли;
  • Индивидуальная непереносимость компонентов препарата;
  • Инфекционные заболевания и их обострения;
  • Несовершеннолетний возраст;
  • Хронические паразитарные заболевания.

Среди побочных эффектов могут наблюдаться:

  • Боли в спине;
  • Боли органов дыхательной системы;
  • Герпес;
  • Головокружения, боли и депрессия;
  • Зуд;
  • Инфекционные заболевания;
  • Кровотечения;
  • Отечность;
  • Расстройства пищеварения;
  • Хроническое чувство усталости.

Необходимый курс терапии должен быть назначен только вашим лечащим врачом с учетом вашего диагноза и отсутствия противопоказаний к приему препаратов моноклональных антител. При проявлении аллергических реакций или побочных эффектов, применение препарата следует прекратить. Главной опасностью использования антител также является общее снижение защитных функций организма, в результате чего могут возникнуть опасные для жизни пациента инфекционные или онкологические заболевания.

Это средство подходит для лечения псориаза средней тяжести, которое фактически не имеет побочных эффектов, что является несомненным плюсом. Стоит отметить, что это инъекция, которая вводится с большими промежутками. Вторая инъекция вводиться после введения первой после 4 недель. Далее препарат водиться 1 раз на 10-12 неделе, что зависит от состояния пациента.

Через 15 дней после введения первой инъекции, пациенты отмечали значительное улучшение. При постоянном употреблении пациенты заметили, что их длительное время не беспокоило данное заболевание, а это значит — срок ремиссии был увеличен. Это является самым главным в борьбе с данным заболеванием, поскольку вылечить его полностью, на сегодняшний день, невозможно.

Активное вещество – устекинумаб. Препарат блокирует воздействие ИЛ-12 и ИЛ-23 на активацию иммунных клеток. Во время приема препарата значительно увеличивается риск развития серьезных инфекций и злокачественных новообразований.

На клинический эффект влияет концентрация Стелары в крови. Дозировка зависит от массы тела – если она до ста кг, то назначают 45 мг, если свыше, то дозу увеличивают до 90 мг.

«Стелара» — это препарат, применяемый в лечении бляшечкой формы болезни средней тяжести. Базой препарата выступает устенкинумаб. Представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела. Благодаря ним, в организме человека снижается шанс развития негативных эффектов от применения препарата, обеспечивается безопасность.

Через две — три недели после введения первого укола, пациенты начинают замечать у себя положительный результат своего лечения. После проведения лечения в условиях поддерживающей организм терапии, достигнутый результат обычно длительный.

В процессе применения лекарства гистологические симптомы недуга ослабевают, включая пролиферацию эпидермиса и гиперплазии. Баланс иммунных клеток, циркулирующих в русле кровяного потока, включая Т клетки неактивированного характера, клеток памяти, не меняются в существенном порядке.

Практически неизменной наблюдается концентрация цитокинов в составе крови. Исследования препарата свидетельствуют о его высокой результативности при лечении псориаза.

После 2 уколов поверхность кожного покрова очищается на 70%. После поддерживающего лечения через каждые 12 недель результат сохраняется. Как минимум, один год.

В каких случаях препарат принимать нельзя?

  • беременность;
  • лактация;
  • возраст до 18 лет;
  • опухоль злокачественного характера;
  • инфекционные заболевания.

По материалам izlechi-psoriaz.ru

И по времени князь Петр иде в баню мытися и повелением девици помазанием помазая язвы и струпы своя и един струп остави непомазан по повелению девицы. Изыде же из бани, ничто же болезни чюяше. На утрии же узрев си все тело здраво и гладко, развие единого струпа, еже бе непомазан по повелению девичю. И дивляшеся скорому исцелению. (Ермолай-Еразм, «Повесть о Петре и Февронии Муромских»)

Эта статья завершает наш спецпроект по псориазу. Теперь, когда мы уже знакомы с особенностями развития этой патологии, пришло время разобраться с ее лечением. Поиски лекарства для полной и безоговорочной победы над этой болезнью пока не увенчались успехом, но привели к появлению множества терапевтических подходов, позволяющих держать ее в узде. Познакомимся с преимуществами и недостатками основных способов лечения псориаза и попытаемся разобраться, как они работают.

Спецпроект посвящен генетическому кожному заболеванию, от которого страдает около 1% россиян. В статьях спецпроекта мы стараемся подробно, достоверно и интересно осветить это заболевание со всех возможных сторон. В этом нам помогают наши рецензенты: специалист по псориазу, кандидат биологических наук Алёна Золотаренко и врач-дерматовенеролог, кандидат медицинских наук Михаил Бетехтин.

Предыдущие статьи нашего цикла о псориазе («Псориаз: на войне с собственной кожей» [1], «Псориаз: Т-хелперы, цитокины и молекулярные шрамы» [2], «Генетика псориаза: иммунитет, барьерная функция кожи и GWAS» [3], «Эпигенетика псориаза: молекулярные отметины судьбы» [4]) очень подробно объяснили, насколько сложна этиология этого заболевания: она связана и с особенностями генома, и с эпигенетическими модификациями, и с провоцирующими факторами внешней среды. Вычленить из этого коктейля конкретные причины заболевания еще не удалось, поэтому и его лечение до сих пор не этиотропное (позволяющее повлиять на причину болезни), а патогенетическое — направленное на то или иное звено патогенеза псориаза. К сожалению, о полном излечении пока речи нет, но современные терапевтические подходы позволяют приостановить развитие заболевания и достичь ремиссии.

Чаще всего псориаз контролируют с помощью следующих подходов (рис. 1):

  • лекарственной терапии (глюкокортикоиды, аналоги витаминов D и А, цитостатики, антитела к цитокинам, ингибиторы провоспалительных ферментов);
  • фототерапии (УФ-лучи самостоятельно или в сочетании с молекулами, повышающими их эффективность).

Рисунок 1. Лечение псориаза

Гормоны из группы глюкокортикостероидов входят в число антипсориатических препаратов первой линии, то есть тех, с которых лечение начинают. Эти гормоны сокращенно называют глюкокортикоидами, кортикостероидами или даже просто стероидами, хотя последнее не совсем корректно. Название этой группы гормонов отражает их принадлежность к стероидам — веществам, главной и системообразующей молекулой которых является циклопентанопергидрофенантрен. Знаменитые «стероиды» бодибилдеров тоже содержат эту молекулу. К глюкокортикоидам относят лишь те стероиды, что способны повышать уровень глюкозы в крови. Термин же «кортикостероиды» очерчивает круг стероидов, происходящих исключительно из коркового слоя, или кортекса, надпочечников.

Природные гормоны из надпочечников животных — кортизон и гидрокортизон (кортизол) — были выделены еще в первой половине XX века. Благодаря широкому спектру действия на разные процессы в организме (общий обмен веществ, водно-электролитный обмен и др.) их применяли для лечения различных заболеваний. Затем появилась возможность усовершенствовать их путем химического синтеза — чтобы они действовали сильнее и прицельнее. Так появились:

  • преднизолон, в четыре раза превосходящий кортизол по глюкокортикоидной (влияющей на обмен глюкозы) активности;
  • флудрокортизон, превосходящий кортизол не только по глюкокортикоидной, но и по минералокортикоидной активности;
  • бетаметазон, в 25 раз превосходящий кортизол по глюкокортикоидной активности и не влияющий на водно-солевой обмен; структура вещества позволяет применять его местно на коже и слизистых.

Хотя эти гормоны давно известны, ученые лишь приоткрыли завесу тайны над молекулярными основами их действия. Известно, что они проникают внутрь клетки и соединяются со специальными внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс гормон—рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с участками ДНК GRE (glucocorticoid response elements) в промоторах ряда генов, регулируя таким образом их активность. Стероиды, в частности, контролируют экспрессию генов таких факторов транскрипции, как активаторный белок 1 (AP-1) и ядерный фактор каппа-би (NF-kB). А они, в свою очередь, регулируют работу генов цитокинов, молекул адгезии, протеиназ и других веществ, участвующих в иммунном ответе и воспалении [5].

Глюкокортикоиды — мощные иммуносупрессоры и регуляторы воспаления. На иммунную систему они действуют неизбирательно, вмешиваясь в работу чуть ли не всех ее звеньев. В частности, они влияют на дифференцировку и/или функции макрофагов, нейтрофилов, моноцитов, Т- и В-лимфоцитов. При псориазе глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное действие за счет угнетения синтеза простагландинов, лейкотриенов и цитокинов, уменьшения проницаемости кровеносных сосудов для клеток и жидкости, снижения хемотаксиса иммунокомпетентных клеток и их активности, а также подавления активности фибробластов.

Для лечения псориаза кортикостероиды назначают как наружно (мази, кремы, лосьоны, крело — что-то среднее между кремом и лосьоном), так и внутрь (таблетки, растворы и суспензии для инъекций); выбор препарата и его лекарственной формы зависит от стадии и степени тяжести заболевания. Из-за побочных действий этих препаратов их назначение внутрь стараются отложить настолько, насколько это возможно.

Парацельс, известный врач эпохи Ренессанса, утверждал, что лекарство и яд различает лишь доза. Справедливо это и для глюкокортикоидов: при длительном и/или неадекватном их применении повышается риск побочных эффектов. В связи с тем, что эти гормоны влияют на все виды обмена — углеводный, белковый, жировой и минеральный, — злоупотребление ими серьезно нарушает множество процессов в организме. Например, они стимулируют глюконеогенез (образование глюкозы из неуглеводных веществ) в печени, увеличивают концентрацию глюкозы в крови, что может вести к «стероидному» сахарному диабету. По симптомам он схож с сахарным диабетом II типа: постепенное развитие мышечной слабости и зуда кожи, нарушение зрения, изменения нервов и сосудов. Влияние на белковый обмен характеризуется угнетением синтеза и ускорением распада белков, что особенно выражено в коже, мышцах и костях и ведет к атрофии кожи и мышц, замедлению заживления ран. Влияние на обмен жиров заключается в расщеплении жира в тканях конечностей и его накоплении в туловище и лице: формируется так называемое лунообразное лицо.

Однако перечисленные нежелательные эффекты проявляются при применении глюкокортикоидов внутрь. Их нанесение на небольшие участки кожи позволяет избежать системных реакций, хотя и не делает местное применение абсолютно безопасным. Чаще всего при длительном наружном использовании сильных глюкокортикоидов могут наблюдаться телеангиэктазии (расширенные мелкие сосуды), атрофия (истончение) кожи, стероидное акне (прыщи на лице и теле), стрии (растяжки кожи) и кожные инфекции. Если переусердствовать с нанесением сильных гормональных мазей на большие участки кожи, то можно получить и системные побочные эффекты [6].

При всех несомненных преимуществах глюкокортикоидов перед другими лекарствами по части эффективности и доступности, их можно сравнить с дубиной, которой мы лупим по иммунной системе и обмену веществ. Ниже мы обсудим лекарства, более тонко регулирующие иммунные механизмы.

Витамины А и D, включая их синтетические варианты, способны подавлять проявления псориаза. Эти вещества связываются с ядерными рецепторами (и по совместительству транскрипционными факторами) RARγ/RXR и VDR/RXR, активируя экспрессию ряда генов, ответственных за дифференцировку и пролиферацию клеток. Один из таких генов кодирует особый цитокин — тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP, thymic stromal lymphopoietin), который заставляет антигенпредставляющие дендритные клетки воспитывать Th2- и регуляторные (Treg) клетки в ущерб Th1-клеткам. Мы помним из статьи [2], что для псориаза характерна повышенная активность Th1 и Th17 при сниженной активности Th2 и Treg. Соответственно, предполагалось, что А/D-витаминные средства, активируя синтез TSLP в кератиноцитах и других клетках, могут корректировать этот дисбаланс и уменьшать Th1/Th17-опосредованное аутоиммунное воспаление. Но всё оказалось сложнее: TSLP модулирует иммунные реакции по-разному в зависимости от условий. Гомеостатическую и, вероятно, терапевтическую роли играет короткая изоформа TSLP, в то время как длинная образуется в патологических условиях, включая псориатические бляшки. Активный синтез TSLP с последующим «иммунным перекосом» в сторону Th2-звена провоцирует аллергическое воспаление, характерное для атопического дерматита и астмы. А в воспалительной среде, характерной для псориаза, TSLP (по косвенным данным, длинная форма) с помощью CD40L запускает патологическую IL-23/IL-17-сигнализацию [7], [8]. Поэтому в лечении можно было бы использовать ингибиторы длинной формы TSLP и стимуляторы синтеза короткой (либо ее саму).

Роль TSLP в патогенезе и терапии псориаза еще предстоит уточнить, но в то же время очевидно, что антипсориатические эффекты витаминов A и D обусловлены изменением транскрипции многих других генов — регуляторов дифференцировки и пролиферации клеток [1]. (Здесь я должен принести извинения читателю за весьма скудное понимание исследователями как причин, так и механизмов действия лекарств от некоторых кожных болезней.)

К ретиноидам в широком смысле слова причисляют витамин А (ретинол) и его биологически активные производные. Но в медицине так принято называть группу синтетических производных витамина А, служащих для лечения определенных болезней, а не восполнения витаминодефицита. Кожные заболевания с их помощью успешно лечат уже более 40 лет.

Чаще других для лечения псориаза используют ацитретин — ретиноид второго поколения. Как и любой другой препарат этой группы, он подавляет избыточный клеточный рост и кератинизацию — главные характеристики псориатической кожи.

Точный механизм действия ацитретина неизвестен. Судя по всему, ацитретин связывается с рецепторами ретиноевой кислоты — активного метаболита витамина А, образующегося в кератиноцитах, — и запускает характерную для нее сигнализацию [9]. Как это происходит, и почему влияет на течение псориаза, показано на рисунке 2.

Рисунок 2. Принцип работы ретиноидных рецепторов (на примере связывания ретиноевой кислоты). За восприятие ретиноидных сигналов в клетке отвечают ядерные рецепторы семейства RAR (retinoic acid receptors, RARα–γ). RAR образует пару с другой рецепторной молекулой, RXR (retinoid X receptors, RXRα–γ), и этот комплекс взаимодействует с особыми нуклеотидными последовательностями — RARE (RA response elements) — в регуляторных областях ряда генов. Это взаимодействие модулирует активность многих генов, контролирующих рост, деление и дифференцировку клеток. Несвязанная с ретиноевой кислотой (RA) или другим лигандом пара RAR—RXR, взаимодействуя с RARE, чаще всего подавляет экспрессию близлежащих генов, потому что привлекает ко-репрессоры: они конденсируют хроматин так, что считывание наследственной информации в этом участке становится невозможным. Если же с RAR связана RA, то к такому RARE устремляются активаторы экспрессии генов, «расслабляющие» хроматин для посадки компонентов транскрипционной машины. Ретиноидная сигнализация нормализует структуру эпидермиса путем стимуляции клеточной дифференцировки и эксфолиации.

Хотя ацитретин демонстрирует высокую эффективность при псориазе, заранее сложно сказать, как долго пациенту нужно будет принимать препарат и насколько стойкую ремиссию он даст. Прием ацитретина может сопровождаться нежелательными реакциями, порой непереносимыми: фоточувствительностью, истончением и шелушением кожи по всему телу, хрупкостью ногтей, болями в костях и мышцах, тошнотой и др. Препарат противопоказан при нарушениях работы почек и печени, а из-за тератогенного эффекта — и при беременности. Более того, планировать беременность или становиться донором крови можно не менее чем через три года после завершения терапии. Из-за всех этих ограничений вопрос о назначении системных ретиноидов и их преимуществах перед другими лечебными подходами решается строго индивидуально [10].

Под таким мудреным названием скрывается синтетический аналог витамина D, а именно — его активной формы, кальцитриола. Эффективность кальципотриола была случайно обнаружена при лечении больных остеопорозом, которые также страдали и от псориаза [11]. Точный механизм действия препарата при псориазе не установлен. Известно, что благодаря своему химическому строению кальципотриол взаимодействует с рецепторами витамина D (VDR), но, в отличие от последнего, на обмен кальция влияет незначительно. Рецептор витамина D представлен в различных клетках, включая лимфоциты и кератиноциты; он относится к семейству стероидных рецепторов и работает чаще в виде гетеродимера с уже знакомым нам RXR. Одна часть VDR взаимодействует с лигандом, другая — с участками VDRE (vitamin D response elements) в промоторах регулируемых генов [12]. Далее события развиваются по аналогичному с ретиноидной регуляцией сценарию. Некоторые мутации VDR связаны с предрасположенностью к псориазу, да и дефицит VDR-сигнализации любой природы может иметь патогенетическое значение при этом заболевании.

При местном использовании кальципотриола у мышей и людей выявили дозозависимое повышение секреции кератиноцитами иммуномодулятора TSLP, причем у людей — его короткой формы (у мышей она не синтезируется) [8], [13].

Вообще, эффекты витамина D множественны, связаны не только с TSLP-сигнализацией и не до конца объяснены. При псориазе же важнее всего то, что в терапевтических дозах он:

  • смещает баланс Th1+Th17/Th2-влияний в пользу последних, подавляя синтез Th1/Th17- и ряда других провоспалительных цитокинов, в числе которых IL-2, IFN-γ, TNF, IL-17, IL1β. В то же время активнее размножаются и вырабатывают цитокины клетки Th2, повышается уровень противовоспалительного IL-10, который подавляет активность Th1 и дендритных клеток;
  • способствует дифференцировке и иммуносупрессивной активности регуляторных Т-клеток. Витамин D здесь может действовать через посредников — дендритные клетки;
  • ограничивает избыточную пролиферацию Т-клеток и кератиноцитов, провоцируя их дифференцировку и апоптоз, а также снижает избыточную продукцию псориазина, которая нарушает дифференцировку кератиноцитов [14], [15];
  • предохраняет от вторичных инфекций, стимулируя макрофагальный фагоцитоз [16].

При использовании мази, крема или раствора кальципотриола лечебный эффект появляется в течение двух недель. Существуют препараты, содержащие и кальципотриол, и глюкокортикоид: такая комбинация действует сильнее. Несмотря на все положительные стороны кальципотриола, его не стόит наносить на обширные участки пораженной кожи (более 30%), так как через нее в кровь может проникнуть избыточное количество лекарства, а это грозит повышением содержания кальция в крови и отложением его солей в почках [17].

Вас заинтересует:  Лечение псориаза в домашних условиях асд

Или просто цитостатики. Это противоопухолевые препараты, нарушающие процессы роста и размножения клеток, особенно быстро делящихся. Очевидно, что чаще всего их применяют для уничтожения злокачественных опухолей. Но поскольку при псориазе кератиноциты, подстегиваемые большим количеством иммунных клеток и цитокинов, делятся как угорелые, для его лечения тоже предложили использовать цитостатики, а точнее — метотрексат, циклоспорин и такролимус. Последние два препарата к этой группе относят не всегда, так как они всё же больше влияют на функции, чем на деление чувствительных клеток. Зато все три препарата можно назвать иммуносупрессорами.

Метотрексат относится к группе антиметаболитов — молекул, которые похожи по химической структуре на вещества, родные для нашего организма, и потому могут занять их место в биохимических процессах и привести к нарушению клеточных функций. Это всё равно что заменить одно из автомобильных колес колесом того же диаметра, но от велосипеда: вроде, всё то же, но далеко не уедешь.

Метотрексат активен в отношении быстро пролиферирующих клеток (в том числе клеток кожи), находящихся в S-фазе клеточного цикла (рис. 3). Но с этим связано и его губительное действие на костный мозг, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей [6], [18]. Универсальный механизм его работы таков. Для синтеза ДНК организму необходима тетрагидрофолиевая кислота, которая образуется с помощью фермента дигидрофолатредуктазы. Метотрексат блокирует работу этого фермента, притворяясь его субстратом, дигидрофолатом. Кроме того, он ингибирует и другие ферменты, необходимые для синтеза нуклеотидов. В результате подавляются синтез и репарация ДНК, нарушается митоз. Описаны и более специфические механизмы влияния метотрексата на активность лимфоцитов [19].

Деликатнее работает иммуносупрессор циклоспорин. Более 40 лет назад его выделили из почвенных грибков и чуть позже дали на вооружение врачам, которые начали его применять для лечения псориаза. Циклоспорин избирательно блокирует фосфатазную активность кальциневрина в фазах G или G1 клеточного цикла T-лимфоцитов. Этот фермент активирует (дефосфорилирует) транскрипционные факторы NFAT, необходимые для синтеза IL-2, IFN-γ и других цитокинов — факторов роста и созревания Т-лимфоцитов [20]. Циклоспорин также мешает экспрессии генов IL-3, IL-4, IL-5, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и TNF. Говоря проще, этот препарат борется с воспалением, обусловленным активацией Т-клеток. Но важно отметить, что он не блокирует синтез цитокинов лимфоцитами раз и навсегда. При снижении его концентрации всё возвращается на круги своя. Более того, в отличие от метотрексата, циклоспорин не подавляет гемопоэз, а в отличие от глюкокортикоидов, не парализует сразу большинство иммунных процессов. Тем не менее его иммуносупрессивного действия хватает для повышения у пациентов риска развития инфекций, паразитарных инвазий и опухолей (особенно лимфом и злокачественных новообразований кожи).

Рисунок 3. Клеточный цикл. M — митоз (деление клетки); S — синтетическая фаза (репликация ДНК); G1 и G2 (Gap 1/2) — пре- и постсинтетическая фазы; G0 — выход из клеточного цикла (временный/постоянный). Красные прямоугольники — контрольные точки (checkpoints) клеточного цикла.

Другой ингибитор кальциневрина — такролимус — можно применять местно. Этот макролид, производимый стрептомицетами, подавляет активность Т-лимфоцитов так же, как и циклоспорин. Помимо этого такролимус тормозит высвобождение медиаторов воспаления из эозинофилов, базофилов и тучных клеток (тканевых базофилов). Клетки Лангерганса под его влиянием меньше экспрессируют FcεRI (высокоаффинный поверхностный рецептор иммуноглобулина Е), что подавляет их активность и презентацию антигенов Т-лимфоцитам. Такролимус — хорошая альтернатива местным глюкокортикоидам, поскольку он не нарушает синтез коллагена и не вызывает атрофии кожи. К побочным эффектам препарата можно отнести повышение вероятности возникновения кожных инфекций, зуд, отеки и фоточувствительность. Однозначных данных о повышении риска злокачественных новообразований кожи на фоне применения такролимуса пока нет [21], [22].

Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α, или просто TNF) считают главным инициатором воспаления. В пораженной псориазом коже TNF секретируют Т-клетки и дендритные клетки. Он стимулирует синтез провоспалительных цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 и IFN-γ, вызывает экспрессию молекул адгезии на стенках кровеносных сосудов, способствуя привлечению иммуноцитов из кровяного русла в кожу, стимулирует производство кератиноцитами других медиаторов воспаления, активирует макрофаги, дендритные и Т-клетки.

Для ингибирования TNF применяют моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб) и гибридные белки (этанерцепт) [5], [23].

Моноклональные антитела — антитела, произведенные одним клоном клеток, берущим свое начало от одной плазматической клетки. Соединяясь с белком или другим антигеном, к которому они имеют сродство, антитела мешают ему выполнять свои функции. Лекарства из этой группы носят очень странные названия, оканчивающиеся на «-маб» (monoclonal antibody). А буквы перед «-маб» позволяют понять происхождение этих молекул: «-омабы» — полностью мышиные, «-ксимабы» — химерные, «-зумабы» — гуманизированные, «-умабы» — полностью человеческие антитела . Моноклональные антитела к TNF (рис. 4) влияют на иммунные реакции, которые изменяют уровень молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов к очагам воспаления. Инфликсимаб вводится внутривенно, адалимумаб — подкожно.

Для препаратов, зарегистрированных после июня 2017 года, этот принцип упразднили, потому что с развитием биотехнологии появилось много комбинированных вариантов антител и возникла проблема выбора более подходящего названия [45]. — Ред.

Среди новых (применительно к обыкновенному псориазу) молекул можно выделить цертолизумаб пэгол. Это гуманизированный ПЭГилированный Fab-фрагмент антитела к TNF. Связывание с ПЭГ снижает иммуногенность, улучшает распределение в пораженных тканях и продляет жизнь молекулы в кровяном русле, а отсутствие Fc-фрагмента человеческого IgG1 меняет ее профиль цитотоксичности и затрудняет проникновение через плаценту, что может дать цертолизумабу преимущество перед одногруппниками в лечении беременных [24]. В фазе III клинических исследований препарат в дозировке 200 мг не уступил по эффективности этанерцепту, а в дозировке 400 мг — превзошел его, причем без ухудшения переносимости [25].

Гибридный белок этанерцепт действует немного иначе — как ловушка для TNF. Дело в том, что существуют два типа рецепторов TNF: рецепторы на лейкоцитах, соединение TNF с которыми запускает иммунный ответ, и растворимые рецепторы, циркулирующие в кровяном русле, которые оттягивают на себя TNF и тем самым уменьшают иммунный ответ. Как раз под последние и «подделывается» этанерцепт (рис. 4), но, благодаря Fc-фрагменту человеческого IgG1, он может дольше находиться в кровяном русле и дольше оставаться эффективным.

Рисунок 4. Примеры блокаторов TNF. Инфликсимаб — химерное (мышино-человеческое) моноклональное антитело к TNF. Адалимумаб — полностью человеческое моноклональное антитело. Этанерцепт — гибрид, состоящий из двух растворимых рецепторов TNF (p75) и Fc-фрагмента человеческого IgG1. Fab — антигенсвязывающий фрагмент антитела.

Одним из молекулярных механизмов терапевтического действия TNF-ингибиторов может быть перестройка эпигенетических процессов. Например, в ходе лечения этанерцептом или адалимумабом в крови частично корректируются метильные профили ДНК, меняется продукция десятков типов микроРНК [4].

Поскольку TNF участвует во множестве биологических процессов, подавление его сигнализации не может быть безобидным. Ингибиторы TNF иммуногенны (их эффективность со временем падает из-за выработки антител к ним), противопоказаны в случае тяжелых инфекций (например, туберкулеза) и могут провоцировать частые инфекции кожи и слизистых, хотя по этому пункту ученые ведут споры, ежегодно публикуя обширные статистические работы как в поддержку [26], так и в опровержение этого [27].

Ингибиторы интерлейкинов фактически действуют так же, как и ингибиторы TNF, и тоже представляют собой моноклональные антитела, но связываются они уже с интерлейкинами. Поскольку популяция клеток Тh17 играет ключевую роль в возникновении псориаза, а цитокин IL-17 специфичен для иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (псориаза, болезни Крона, ревматоидного артрита и др.), моноклональные антитела к IL-17 бьют по цели точнее, чем ингибиторы TNF. С IL-17А взаимодействуют секукинумаб и иксекизумаб, а с рецептором IL-17 — бродалумаб.

Моноклональные антитела к субъединицам IL-12 и/или IL-23 тоже эффективно подавляют деятельность Тh17 и Тh1. В эту группу препаратов входят широко известный устекинумаб и относительно недавно одобренная к применению в США и Евросоюзе молекула гуселькумаб [28].

Поскольку ингибиторов интерлейкинов появляется всё больше, приходится регулярно сравнивать их эффективность. Так, одно из исследований 2018 года выстроило препараты по мере снижения эффективности в таком порядке: иксекизумаб и бродалумаб → секукинумаб → устекинумаб [29]. Однако препараты могут проявлять разную эффективность при разных исходных данных, таких как возраст, форма и тяжесть псориаза, сопутствующие болезни и др. А эти исследования им только предстоит пройти.

Моноклональные антитела к интерлейкинам произвели революцию в лечении псориаза, но, к сожалению, эти лекарства отличает очень высокая цена. Поэтому, несмотря на высокую эффективность в клинических исследованиях, они пока остаются малодоступными для широкого круга больных. Нежелательные реакции при применении этой группы препаратов и ингибиторов TNF схожи [27], [30].

Исследователи не ограничились существующим набором молекул и продолжают поиск более эффективных и при этом не менее безопасных. Или не менее эффективных, но более безопасных и/или экономически выгодных. Недавно завершилась фаза 2b клинических исследований новой гуманизированной молекулы — бимекизумаба [31]. Она блокирует сразу две разновидности интерлейкина-17 — IL-17A и IL-17F. Если сравнивать с традиционной блокировкой IL-17A, такая двойная нейтрализация сильнее подавляет экспрессию провоспалительных генов и миграцию иммунных клеток. К 2020 году должна завершиться III фаза клинических исследований бимекизумаба, с бóльшим числом участников, продленным сроком лечения и секукинумабом в качестве контрольного препарата.

Фосфодиэстераза-4 (PDE4) — это основная фосфодиэстераза, регулирующая обмен циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в иммунных клетках. Высокая концентрация цАМФ в клетках приводит к депонированию кальция, направлению активности ферментов и цитокиновой сигнализации в сторону подавления воспаления: выработка TNF, IL-23, IL-17 снижается, а IL-10 — повышается. PDE4 разрушает цАМФ, чем стимулирует воспаление, а потому служит одной из терапевтических мишеней при псориазе.

Показано, что апремиласт ингибирует PDE4, что в конечном счете ведет к ослаблению воспалительной реакции. Преимуществом апремиласта считают то, что он подавляет воспаление на более раннем этапе, чем моноклональные антитела к TNF (инфликсимаб, адалимумаб), IL-12/23 (устекинумаб) или IL-17A (секукинумаб, иксекизумаб) [32].

Из нежелательных реакций при приеме апремиласта чаще всего фиксируют расстройства пищеварения и инфекции дыхательных путей [33]. Эффективность апремиласта оценивают лишь к концу первого полугодия лечения, что в сочетании с его высокой стоимостью и доступностью более дешевых противопсориатических препаратов говорит не в пользу его назначения.

Сводная схема таргетированных терапевтических воздействий на основные звенья патогенеза псориаза приведена на рисунке 5. Если говорить о сравнительной эффективности ингибиторов TNF, интерлейкинов и PDE4, то крупное исследование 2018 года показало, что с помощью ингибиторов интерлейкинов или инфликсимаба можно избавиться от псориатических бляшек быстрее, чем с помощью этанерцепта, адалимумаба или апремиласта. Инфликсимаб проигрывает ингибиторам интерлейкинов по двум параметрам: его нужно вводить внутривенно, и на фоне его применения чаще развиваются инфекционные заболевания [29].

Рисунок 5. Патогенетическая терапия псориаза. Объяснения даны в тексте.

сайт keyopinions.info, рисунок с изменениями

В борьбе с псориазом часто задействуют и физические факторы, а именно — ультрафиолетовое (УФ) излучение. Облучение пораженных участков кожи УФ определенной длины волны (UVА, UVB) называют фототерапией. UVB-терапия может быть широкополосной (280–320 нм) и узкополосной средневолновой (NB-UVB, 311 нм). Второму варианту практически идентична UVB-терапия, проводимая эксимерным лазером (308 нм). Эта группа методов не требует применения каких-либо специальных медикаментов и не противопоказана даже детям.

UVА-терапию чаще используют в виде модификации PUVA — облучения длинноволновым УФ (320–400 нм) с применением фотосенсибилизаторов из группы псораленов. Фотосенсибилизаторы — это вещества, повышающие чувствительность клеток к воздействию УФ. Они могут применяться перорально или наружно, в том числе в виде псораленовых ванн. Из-за повышенной (относительно UVB-терапии) канцерогенности к PUVA прибегают при тяжелых формах псориаза, его прогрессии и в случае неэффективности других средств.

Фототерапия может действовать на течение псориаза несколькими способами, которые обычно делят на четыре категории: индукция апоптоза, изменение цитокиновой сигнализации, иммуносупрессия, прочие механизмы (см. врезку) [34]. Однако эти эффекты во многом взаимосвязаны и взаимообусловлены.

Апоптоз — запрограммированная и строго контролируемая гибель клеток, которую могут индуцировать разные внутренние и внешние стимулы (гипоксия, инфекция, жара, гамма- и УФ-лучи, активация онкогенов). В отличие от некроза, апоптоз обычно не провоцирует воспаление: его конечные продукты с помощью поверхностных маркеров «съешь меня» привлекают фагоциты, и те быстро очищают территорию от останков самоубийц. Видимо, это ключевой механизм УФ-контроля избыточного размножения кератиноцитов в псориатических бляшках.

Каким же образом УФ запускает апоптоз клеток кожи? Лучи типа А преимущественно индуцируют образование мощных окислителей — активных форм кислорода (АФК) и азота, которые окисляют белки, липиды мембран и ДНК, заставляют антиоксиданты трудиться на износ, изменяют воспалительную сигнализацию и структуру внеклеточного матрикса, влияют на выживание и деление клеток. Если говорить о повреждениях ДНК, то чаще всего АФК окисляют гуанин, и продукт реакции — 8-OH-dG — служит отличной платформой для мутаций.

Лучи типа В меньше провоцируют образование АФК, зато напрямую повреждают ДНК, изменяют цитокиновую сигнализацию и синтез адгезивных молекул. Они чаще всего сшивают тимины двух соседних нуклеотидов или разрезают нити ДНК, склеивают их с разными белками, перекрещивают и т.п., то есть тоже запускают череду мутагенных событий.

На повреждения ДНК клетка реагирует активацией опухолевого супрессора р53, который арестовывает клеточный цикл в контрольной точке G1/S (рис. 3) до выяснения обстоятельств, то есть не разрешает неблагонадежной, потенциально раковой клетке делиться и активирует ремонтные бригады — репарационные системы. Если они проблему не решают, р53 в зависимости от условий обрекает свою клетку на «пожизненное заключение» (сенесценцию, неспособность к делению) или выносит ей смертный приговор, запуская апоптоз. Вся эта система работает до тех пор, пока высокие дозы облучения не повредят ген самогó р53. Однако случается и р53-независимый апоптоз. Описаны два пересекающихся пути проапоптотической сигнализации — внутренний и внешний (рис. 6), — причем р53 может активировать оба [35].

Рисунок 6. УФ-индуцированный апоптоз. Слева — Восприимчивые клетки кожи. Клетки Лангерганса гибнут в меньшей степени, чем кератиноциты и Т-лимфоциты. Справа — Пути апоптоза. Внешний (extrinsic) путь обусловлен кластерным накоплением и активацией рецепторов смерти, расположенных на поверхности клеток. Так называют белки из суперсемейства TNF-рецепторов, содержащие «домен смерти»; благодаря им клетка узнает, о чём болтают вокруг и не пора ли ей. Активация рецепторов запускает каспазный каскад, ответственный за характерный для апоптоза фенотип. Транскрипцию генов рецепторов смерти может активировать р53. Внутренний (intrinsic) путь обусловлен действием факторов, вызывающих «протечку» мембран митохондрий (MMP), основных «энергетических станций» клетки. Среди них — Bid и другие белки, синтез которых индуцирует р53. Каспазо-зависимая активация Bid — первый перекресток двух апоптозных магистралей. Обнуление мембранного потенциала (Δψ) митохондрий ведет к биоэнергетическому и окислительному кризисам. Вышедшие из митохондрий белки индуцируют апоптоз разными путями. Окисление цитохрома С, например, активирует каспазы (второй перекресток).

Исследования показали, что индукция апоптоза при фототерапии происходит по-разному в разных типах клеток. Например, UVB вызывает выраженный апоптоз Т-лимфоцитов в эпидермисе и минимальный — в дерме, и применяется при распространенном псориазе. NB-UVB-терапия ведет к гибели Т-лимфоцитов как в эпидермисе, так и в дерме, и используется в отношении отдельных бляшек. PUVA и NB-UVB вызывают гибель кератиноцитов с выраженной стимуляцией синтеза белка p53 [36].

С одной стороны, облучение УФ вызывает гибель клеток кожи, а с другой — запускает синтез такого иммуномодулятора, как витамин D. Он контролирует гомеостаз кальция и способствует репарации ДНК. Тем не менее в случае облучения до «неремонтопригодности» этот же витамин способствует апоптозу [37].

В ответ на фототерапию цитокиновый и Т-клеточный профили меняются в сторону преобладания Th2-звена. Например, облучение кератиноцитов UVB повышает уровень IL-10, ключевого стимулятора Th2-сигнализации. В итоге растет количество Th2-цитокина IL-4, который подавляет дифференцировку лимфоцитов Th1/Th17-звена и синтез их цитокинов (IL-12, IL-22, TNF, IFN-γ). Подобную картину наблюдали и при NB-UVB-, и при PUVA-терапии. Более того, в некоторых исследованиях отмечали не только местное (в коже), но и системное (в крови) подавление Th1/Th17-звена фототерапией [34].

УФ-индуцированная иммуносупрессия — типичный эффект фототерапии. Посредником в этом процессе мог бы выступать витамин D: как мы уже выяснили, он способствует подавлению разбушевавшегося аутоиммунитета. Однако нет подтверждения тому, что фототерапия изменяет количество этого витамина настолько, чтобы он проявил терапевтическое действие. Очевидно, УФ запускает иные механизмы иммуносупрессии.

Улавливание UVB-фотонов кожной транс-урокановой кислотой ведет к ее превращению в цис-урокановую. Эта изомеризация может запускать каскад реакций, ведущих к иммуносупрессии, частично обусловленной истощением пула эпидермальных клеток Лангерганса. В зависимости от дозы УФ эти антигенпредставляющие клетки либо устремляются из кожи в лимфоузлы, либо подвергаются апоптозу. Поскольку они не в полной мере исполняют свои педагогические обязанности, лимфоциты Th1 теряют способность реагировать на некоторые антигены, снижается контактная гиперчувствительность [38].

Так или иначе, фототерапия может устранять дисбаланс провоспалительных и регуляторных цитокинов, характерный для воспалительных заболеваний кожи, и индуцировать иммунотолерантность [39]. Кроме того, в экспериментах с животными моделями было замечено, что под влиянием фототерапии (UVB и PUVA) в коже ослабляется дегрануляции тучных клеток, а значит, и связанная с выбросом гистамина симптоматика.

Под другими механизмами подразумевают:

  • уже упомянутую остановку клеточного цикла;
  • снижение количества рецепторов свободной двухцепочечной РНК у кератиноцитов, а значит, подавление воспаления, обусловленного активацией врожденного иммунитета;
  • повышение экспрессии гена белка IGFBP7, который ограничивает активность инсулиноподобных факторов роста и некоторых других веществ, стимулирующих клеточную пролиферацию [34].

Любой лечебный подход преследует три главных цели: уменьшение баллов PASI (индекса охвата и тяжести псориаза), повышение качества жизни и максимальная продолжительность ремиссии. Достичь этих целей можно только под руководством грамотного врача, который обязан учитывать многообразие эффектов лечебного агента, особенности его метаболизма [3] и возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В лечении псориаза, как и большинства заболеваний, всё очень и очень индивидуально. То, что работает у одного, другому может абсолютно не подойти. Тем не менее врачи разработали общую стратегию ведения пациентов с псориазом (рис. 7).

Рисунок 7. Стандартный алгоритм ведения пациента с подтвержденным диагнозом «псориаз»

Выбор того или иного лечебного подхода определяется степенью тяжести псориаза. А объективным критерием тяжести псориаза, принятым в большинстве стран мира, служит PASI. При значении индекса до 10 псориаз считается легким, от 10 до 20 — средней тяжести, более 20 — тяжелым. У большинства пациентов PASI не превышает 10, и в таких случаях ограничиваются наружным лечением. Превышение 10 баллов служит показанием для назначения метотрексата, циклоспорина и ацитретина [40]. В некоторых случаях целесообразно комбинировать метотрексат или ацитретин с фототерапией (UVВ, PUVA), что позволяет одновременно снизить дозировку препаратов, частоту побочных эффектов и канцерогенный потенциал фототерапии [41], [42]. В случае неэффективности, непереносимости побочных эффектов или при противопоказаниях к применению перечисленных подходов прибегают к биологическим препаратам (моноклональным антителам).

Вносить свою лепту в тяжесть болезни и длительность ремиссии могут и вспомогательные, немедикаментозные подходы. Обычно врачи рекомендуют снижение уровня стресса, соблюдение диеты, климатотерапию (курорты с сероводородными, кремнистыми и радоновыми водами) и применение увлажняющих средств.

Даже если просто просмотреть заголовки в этой статье, станет ясно: разнообразие видов терапии псориаза настолько велико, что позволяет более-менее индивидуализировать лечение. Но ни один из существующих подходов не лишен недостатков, порой весьма серьезных.

Псориаз — одна из самых распространенных кожных болезней, которая до сих пор окружена множеством загадок и сильно влияет на жизнь больных. Поэтому пациенты с этим диагнозом больше, чем многие другие страдающие хроническими воспалительными заболеваниями, могут рассчитывать на изобретение той самой «волшебной таблетки» (а скорее, нескольких), которая наконец заставит забыть о недуге навсегда. В последние годы новая информация о патогенезе, генетике и эпигенетике псориаза появляется особенно быстро. Это позволяет постепенно переходить от неизбирательной «тяжелой артиллерии» к специфичным средствам, бьющим по конкретным звеньям патогенеза. Каждый год в мире синтезируются новые молекулы, но лишь единицы из них, пройдя длинный путь проверок безопасности и эффективности, достигают организма больного. При этом каждый новый одобренный препарат хоть в чём-то превосходит старые, приближая нас к моменту, когда псориаз станет очередной побежденной болезнью в истории медицины.

По материалам biomolecula.ru

По сути, моноклональные антитела при псориазе – это белковые вещества, выращенные благодаря новейшим разработкам в генной инженерии.

Они призваны помочь справиться с симптомами ФНО (фактором некроза опухоли). Это крайне мощный продукт, вырабатываемый собственной обменной системой человека. Действие моноклональных антител направлено на атаку вирусных частиц и злокачественных клеток, которые образуют очаги возникшего псориаза.

Основной целью лечения препаратами, содержащими моноклональные антитела, является воздействие на иммунокомпетентные клетки. Известно, что при псориазе происходит стремительный рост клеточного покрова кожи, приводящий к воспалительным процессам. Ингибирование процесса активации Т-клеток представляется важной задачей для действия препаратов. Кроме того, моноклональные антитела реагируют на цитоны, которые являются переносчиками химических сигналов между клетками, что приводит в итоге к воспалению и образованию пролиферации.

Препараты, содержащие моноклональные антитела, достаточно хорошо зарекомендовали себя в лечении псориаза. Отмечается, что при использовании этих средств во многих случаях наглядный эффект становится заметен в течении быстрого времени, начиная со второй недели. Моноклональные антитела при псориазе помогают очистить кожу от образований, ремиссия при отсутствии приема препаратов по окончанию курса составляет достаточное долгое время.

Лечение псориаза связано с длительными процессами, которые происходят непосредственно в организме, поэтому полное избавление от болезни возможно лишь при длительном наблюдении. Прием препаратов, содержащих моноклональные антитела, способен повлиять на течение болезни, однако при всех преимуществах имеет недостатки, с которыми придется считаться.

Использовать моноклональные антитела при псориазе начали не один год назад и препараты на их основе имеют хорошие отзывы. Все лекарства при псориазе, содержащие моноклональные антитела, относятся к категории биомодификаторов иммунного ответа.

К ним могут быть причислены и те, что воздействуют на весь организм, и вызывают, в отличие от моноклональных антител, системное угнетение иммунитета.

Новое в лечении псориаза и создание подобного рода препаратов стало возможным по мере накопления информации о природе и механизмах псориаза.

Хотя до нашего времени всё еще не в полной мере ясны все «участники» так или иначе задействованные в процессах приводящих к заболеванию, связь псориаза и заболеваний, обусловленных сбоями и повреждениями в работе иммунной системы, никем не оспаривается. Существует также гипотеза, что причины возникновения псориаза носят аутоиммунный характер, но с ней согласны не все.

Существенная особенность моноклональных антител заключается в том, что они воздействуют направленно на конкретный ключевой компонент каскада событий, приводящих к заболеванию псориаз.

Иными словами, моноклональные антитела при псориазе — новое поколение высокоэффективных лекарственных препаратов. Моноклональные антитела направлены на определенную цель – мишень поврежденного механизма.

Мишень для специфического воздействия моноклональных антител логично искать в явлениях, наблюдаемых при псориазе, а именно в активном ускоренном росте клеток кожи и ее воспалении.

Продемонстрирована важная роль в лечении псориаза иммунокомпетентных клеток (Т-клетки и их детерминанты), а также противовоспалительных цитокинов в процессах пролиферации клеток кожи и сопутствующих воспалительных процессах.

С учетом этих данных и определена стратегия применения моноклональных антител при псориазе, которая ведется в двух направлениях:

  • воздействие на цитокины, которые регулируют межклеточное взаимодействие и осуществляют передачу химических сигналов воспаления и пролиферации. Наибольшего внимания заслуживает фактор некроза опухолей, известный как альфа (TNF-A). Главный механизм действия моноклональных антител в этом случае направлен на блокаду цитокинов;
  • воздействие на функцию Т-клеток, или, конкретнее, на ингибирование процесса активации Т-клеток.
  • Для эффективного использования иммуномодуляторов при псориазе желательно иметь представление об их структуре и ориентироваться в общепринятой международной номенклатуре.

    Все препараты, содержащие моноклональные антитела, в своем названии имеют окончание «…маб» (monoclonal antibody), дополнительные буквы приведены для детализации их особенностей и механизма действия:

  • «…ксимаб» — химерные моноклональные антитела, блокируют TNF-A;
  • «…мумаб» — полностью человеческие (так называемые гуманизированные) моноклональные антитела, блокирование TNF-A;
  • «…зумаб» — гуманизированные моноклональные антитела.

    Активно используются для лечения псориаза, следующие препараты имеющие моноклональные антитела при псориазе:

  • инфликсимаб (препарат Ремикейд), блокада TNF-альфа;
  • адалимумаб (препарат Хумира), блокада TNF-альфа;
  • устекинумаб (препарат Стелара при псориазе), блокада действия IL-23 и IL-12, блокада активации Т-клеток.

    Под конец хочу отметить, что цена на препараты, содержащие моноклональные антитела, очень высока и купить их достаточно проблематично. Вместе с лечением псориаза на Мертвом море в Израиле, это два самых дорогих способа лечения псориаза.

    Псориаз – дерматологический недуг, который проявляется возникновением на коже шелушащихся пятен розового окраса. При отсутствии

    Псориаз – хроническое заболевание кожи. Проявляется недуг в виде шелушащихся папул розового цвета, которые со

    Мазь Карталин – эффективный препарат, изготовленный из природных компонентов. Не содержит в своем составе гормонов

    Лечение псориаза ультрафиолетом является одним из основных блоков наружной терапии хронического дерматоза. Фототерапия в комбинации

    Ликопид при псориазе – иммуномодулирующее средство, которое является частью комплексной терапии в лечении этой болезни.

    Моноклональные антитела при псориазе являются принципиально новой группой лекарственных средств биологического происхождения. Достоинством моноклональных антител

    Метотрексат – сильнодействующий противоопухолевый препарат, который используется для лечения многих заболеваний, в том числе тяжелых

    Псориаз – системное заболевание, которое поражает кожу шелушащимися пятнами розового окраса. Псориатические бляшки имеют свойство

    Псориаз – изнуряющее заболевание кожного покрова. Развивается на фоне сбоя в работе иммунной, пищеварительной системы.

    Лечение псориаза осуществляется как амбулаторно, так и стационарно. Терапия предполагает назначение таблеток, уколов, а также различных кремов и мазей. К сожалению, даже своевременное врачебное вмешательство не гарантирует полного избавления от этого заболевания.

    Лечение псориаза медикаментами является частью комплексной терапии. Находящиеся в составе таблеток витамины благоприятно воздействуют на обмен веществ. Обычно больному назначаются такие препараты, как:

    Неотигазон назначается при наиболее тяжелых формах этого заболевания. Принимать его рекомендуется до полного восстановления кожного покрова. При нарушениях в ороговении больной обязуется принимать лекарство на протяжении года.

    Метотрексат является цитостатическим лекарственным средством. Его прием способствует остановке деления клеток кожного покрова.

    Растворяющиеся таблетки «Псорилом» прописывается тогда, когда поражение кожного покрова не достигает 20 процентов. Пить лекарство нужно в течение трех месяцев.

    Вас заинтересует:  Вульгарный псориаз в прогрессирующей форме

    Наиболее эффективным лекарственным средством является «Мильгамма». Его прием способствует быстрому купированию мучительной симптоматики. При тяжелых формах данный медикамент не назначается. Не рекомендуется пить эти таблетки будущим мамам и женщинам, проходящим лактационный период.

    Регулярный прием Лецитина помогает существенно сократить сроки терапии и уменьшить число рецидивов. Данное лекарство не способствует возникновению побочных явлений и назначается даже пациентам с высоким процентом «вредного» холестерола в крови.

    Кроме того, лечение псориаза предполагает назначение местных препаратов. Обычно больным прописывают использование натуральных негормональных кремов. Наиболее эффективными кремами считаются «Пульсар», «Солипсор», «Акрустал». Их использование оказывает кератолический, регенеративный, а также противовоспалительный эффект. Рекомендуется сочетать эти кремы с назначенной доктором диетой.

    При наличии сильных шелушений, а также ороговений больному назначается использование кремов на основе цинка пиритиона. Такие кремы, как Скин-кап и Цинокап обладают замечательным антисептическим и противовоспалительным эффектом. Благодаря их регулярному использованию болезнь отступает на 30-60 дней.

    Если негормональные наружные средства оказываются малоэффективными, лечение псориаза предполагает использование гормональных кремов. Обычно они назначаются при поражении верхних конечностей, головы, лица. Такие гормональные кремы, как Элоком, Локоид, Тридерм достаточно эффективны, но часто вызывают опасные побочные явления. Их применение должно контролироваться доктором.

    Лечение псориаза БАДами должно быть осторожным, умеренным. Добавки часто провоцируют рецидивы заболевания.

    Псориаз – серьезное кожное заболевание, которое отрицательно влияет на качество жизни человека. Оно не только доставляет физический дискомфорт, но и психологические проблемы, а также трудности с социальной адаптацией. Опробовано множество попыток справиться с этим недугом. Новым способом лечения псориаза стало создание моноклональных антител.

    Решить проблему псориаза пытались с давних пор. Еще в начале 20 в. возникла задумка о создании препарата, который будет способен влиять на глубинный источник заболевания. В 1975 г. была разработана система моноклональных тел, которая ежегодно подвергается усовершенствованиям.

    Однако существует ряд минусов, которые ставят под сомнение возможность приема препаратов. Прежде всего, стоит упомянуть о том, что цена на препараты, содержащие моноклональные тела, высока, сам продукт можно достать далеко не везде. Несмотря на длительный период исследований, разработка таких средств находится еще на стадии изучения, и трудно предсказать, возникнут ли негативные последствия в виде злокачественных образований или других проблем.

    Прием препаратов зачастую связан с осознанным риском, поскольку замечено, что при приеме лекарств многие пациенты жаловались на головные боли, тошноту, усталость и общую вялость организма. При личной непереносимости возможно возникновение кожной сыпи и низкой свертываемости крои.

    Прием препаратов должен проходить под наблюдением врача, который сможет подтвердить эффективность лечения и воздействие препарата на организм.

    Моноклональные антитела при псориазе содержатся в препаратах, имеющих различную форму выпуска. Это могут быть капсулы, таблетки, мази или подкожные инъекции. Курс рассчитывается исходя из личных особенностей человека и назначается лечащим врачом.

  • Инфликсимаб – один из первых препаратов в серии, проводящих антицитокиновую терапию. При попадании в кровь блокирует химическую связь рецепторов клетки, предотвращая воспалительные процессы.
  • Этанерцепт – вводится с помощью инъекций, нейтрализует воспаление при помощи связи с ОНФ, перенимая на себя его действие. Побочным эффектом вызывает тошноту. Показанием для использования является рематоидный артрит, однако рассматривается использование и в случае лечения аутоиммунных заболеваний.
  • Стелара – наиболее распространенное средство Основное воздействие препарата происходит на уровне высокоселективного механизма действия. Препарат предотвращает развитие псориаза, однако назначается только в случае крайне тяжелого заболевания псориаза.
  • Кленоликсимаб – назначается врачом при псориазе, также считается средством лечения диабета. Антитело воздействует против молекулы СД4.
  • Анакинра – предотвращает связь молекулы ИЛ-1 с рецепторами, не дает развиться воспалению. Является одним из лучших моноклональных антител, выведенных для борьбы с псориазом.

    Моноклональные антитела при псориазе – группа препаратов, направленных на борьбу с заболеванием путем узконаправленного действия на ее причины.

    Антитела – это естественные участники иммунной защиты человека. Вырабатываются они клетками плазмоцитами после предварительной презентации им конкретного антигена. Благодаря им мы защищены от многих заболеваний, которыми болели или вакцинировались. Так как антиген уже побывал в нашем организме, обеспечив весь сложный путь выработки к нему антител, организм «помнит» его структуру и способен в кратчайшие сроки его уничтожить, не дав развиваться пышной клинической картине.

    Во-первых, он не вызван внешним агентом. К собственным клеткам, при нормальной работе иммунной системы, антитела не вырабатываются, в ином случаи, возникают так называемые аутоиммунные заболевания.

    Во-вторых, никто не знает, какой конкретно агент нашего организма играет основополагающую роль в развитии псориаза. В таком случаи, моноклональные антитела действует не очень специфически. Направлены они против молекул, которые встречаются при многих хронических воспалительных заболеваний. Именно поэтому в инструкции к препарату можно найти и ряд других показаний к применению, помимо псориаза.

    При псориатическом артрите и тяжелых формах псориаза могут назначаться системные глюкокортикостероиды. Помимо гормональной природы, они неспецифически подавляют наш иммунитет и тем самым производят лечебный эффект способствуя затуханию активных воспалительных процессов.

    Моноклональные антитела позволяют избежать системного подавления иммунитета, воздействую лишь на активные молекулы, которые по многочисленным исследованиям являются одними из главных участников псориатического воспаления. Тем самым, многие стороны нашей естественной защиты останутся не тронутыми и могут выполнять свою главную функцию защиты от чужеродных агентов.

    Как уже упоминалось выше, антитела к нашим клеткам и молекулам при нормальных условиях не вырабатываются, но для других организмов, они являются ничто иным как чужеродным агентом. Это свойства и используют для синтеза моноклональных антител.

    Выделяют молекулу участницу воспаления, иммунизируют ее животного для которого данное вещество будет чужеродным. Выделяют клетку, которая начала синтезировать к ним антитела и создают из нее самовоспроизводящийся гибрид, который будет самостоятельно размножаться и синтезировать антитела. Таким образом, все новые клетки, будут клонами одной единственной. Поэтому они и называются моноклональными.

    Все средства данной группы имеют окончание –маб, от английского «monoclonal antibody». Естественно это касается лишь международных названий.

    • Хумира (Адалимумаб) – применяется при псориатической артропатии. Вводится подкожно при помощи автоматических шприцов. Воздействует на ФНО (фактор некроза опухолей) частого участника многих воспалительных процессов. Находят большое количество в синовиальной жидкости пораженных суставах.
    • Эфализумаб – его воздействие направлено на молекулу СД11а, которая активирует Т-клеточную активность, блокируя ее, воспалительный процесс лишается клеточного иммунитета, гормональный сохраняется.
    • Стелара (устекинумаб) – блокирует цитокины интерлейкины 12 и 23, помимо воздействия на клеточный иммунитет так же снижает активность естественных киллеров (NK – клетки).
    • Ремикейд (инфликсимаб) – средство для внутривенного введения, направлен на ФНО.
    • Секукинумаб – воздействует на цитокин ИЛ-17а. В данный момент препарата еще нет в продажи, но клинические испытания показали очень оптимистичные результаты.

    Действия данных препаратов повышается при комбинированном лечении с метотрексатом.

  • Инфекционные заболевания
  • Беременность
  • Гиперчувствительность
  • Острые воспалительные процессы

    Цена моноклональных антител более 1000$. Это очень дорогая и современная терапия псориаза.

    Видео отрывок передачи «Жить здорово» о моноклональных антителах:

    Сегодня псориаз является одним из самых часто диагностируемых хронических кожных заболеваний. Согласно статистике, им страдают более 125 миллионов человек. Точные причины его возникновения пока не определены, однако многие ученые считают, что ведущая роль в развитии патологического процесса принадлежит нарушениям иммунного ответа. Псориатический воспалительный процесс имеет иммунную этиологию и связан с нарушением функций Т-клеток. Пациенты с диагнозом «псориаз» испытывают постоянный психологический и физический дискомфорт, что приводит к значительным проблемам с социальной, а также профессиональной адаптацией.

    Результаты исследований EUROPSO (Европейской ассоциации пациентов, страдающих псориазом), участниками которых стали 18 тысяч человек, показали, что более 78% не удовлетворены применяемыми средствами лечения, хотя довольны работой врачей. Самым проблематичным аспектом терапии они считали ее трудоемкость, связанную с необходимостью ежедневного приема лекарственных препаратов и использования средств для местного лечения. Кроме того, многие больные говорили о неэффективности принимаемых мер.

    Настоящим прорывом в лечении псориаза стали биологические препараты, обладающие способностью блокировать действие клеток иммунной системы, играющих основную роль в возникновении заболевания – средств с так называемыми моноклональными антителами. С помощью биологической терапии удается достичь наиболее важной терапевтической цели – продолжительной ремиссии и полного устранения симптомов псориаза: высыпаний, бляшек, воспаления и т.д.

    Это особые антитела, которые продуцируются иммунными клетками, возникшими из одной клетки-предшественницы (иначе говоря, относящимися к одному клеточному клону). Моноклональные антитела вырабатываются практически против всех природных антигенов, которые антитело связывает специфически. В дальнейшем они применяются для обнаружения (детекции) именно этого вещества, а также для его очистки.

    Сегодня моноклональные антитела нашли широкое применение в молекулярной биологии, биохимии и медицине.

    Более ста лет назад немецкий врач Пауль Эрлих определил: если будет найден способ вырабатывать компонент, который обладает свойством связывать вызывающие заболевание клетки или соединения, вместе с ним к болезнетворному микроорганизму можно будет доставлять токсин. В 70-х ученые уже знали об опухолевых В-лимфоцитах, или клетках миеломы, синтезировавших одинаковый тип антител – парапротеин. С помощью данных клеточных культур изучали строение молекулы антитела, однако не было разработано методики, применение которой позволило бы вырабатывать идентичное антитело к определенному антигену. Изобретателями процесса получения моноклональных антител стали Жорж Келлер и Сезар Мильштейн, за что были удостоены Нобелевской премии по физиологии.

    Суть идеи заключалась в слиянии линии миеломных клеток, утративших способность вырабатывать свои антитела, с клеткой с нормальным продуцирующим антитела В-лимфоцитом с последующим забором образовавшихся гибридных клеток, производящих необходимое антитело. Идею удалось реализовать, и через несколько лет было начато коммерческое получение разных гибридов и процесс очистки антител против конкретных антигенов. Однако лимфоциты были взяты у грызунов и производили мышиный иммуноглобулин. При их введении человеку возникала иммунная реакция отторжения.

    Разработанная в 1988 году Грегом Винтером методика гуманизации моноклональных антител в основном решила проблему иммунного ответа со стороны организма. Определенную часть белков антител заменяли человеческими белковыми компонентами. Такие антитела стали называть химерными. В то же время ученые занялись усовершенствованием процесса синтеза. В результате проведенных работ были получены препараты, применяемые при самых различных заболеваниях, в том числе при псориазе, для устранения симптоматики.

    Существенной особенностью моноклональных антител является целевое воздействие на ключевой компонент цепи событий, результатом которых является развитие псориаза. Действие таких препаратов направлено на конкретную цель – поврежденный механизм, приводящий к ускоренному росту клеток кожного покрова и развитию воспалительного процесса.

    Доказана значительная роль иммунокомпетентных клеток (Т-клеток и их детерминантов) в терапии псориаза. Немаловажное значение в пролиферации клеток кожного покрова и возникновении воспалительного процесса имеют также противовоспалительные цитокины.

    Стратегия использования препаратов с моноклональными антителами при лечении псориаза разработана с учетом этих данных. Терапия проводится в двух направлениях:

    1. Целевое воздействие на цитокины, регулирующие взаимодействие между клетками и осуществляющее передачу химических сигналов пролиферации и воспаления. Сегодня ключевую роль в возникновении данного заболевания придают фактору некроза опухоли, известному как альфа (TNF-alpha). Он представляет собой особый, очень мощный белок, синтезируемый иммунной системой и атакующий злокачественные клетки и вирусные частички. В организме больного псориазом данное вещество начинает уничтожать собственные клетки эпителия. Моноклональные антитела применяют именно с целью нейтрализации фактора некроза опухоли (ФНО).
    2. Воздействие на ингибирование активации Т-клеток.

    Клинические испытания доказали высокую эффективность применения данного продукта генной инженерии для устранения нарушений, неизменно сопровождающих псориаз. Препараты этой группы могут применяться также при тяжелых формах заболевания – например, псориатическом артрите.

    Названия препаратов с моноклональными антителами всегда содержат окончание «маб» (от английского monoclonal antibody). Дополнительные буквы используются для более детального определения их специфики и механизма действия:

  • «зумаб» – указывает на наличие гуманизированных моноклональных антител;
  • «ксимаб» – относится к химерным моноклональным антителам, блокирующим TNF-alpha;
  • «мумаб» – препараты с таким окончанием содержат полностью человеческие моноклональные антитела, блокирующие ФНО.

    Данный препарат используется при лечении бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой форм. Его основой является устекинумаб – полностью человеческие моноклональные антитела, благодаря чему обеспечивается достаточный уровень безопасности и снижается вероятность развития побочных эффектов.

    Биопрепарат Стелара обладает высокоселективным механизмом воздействия, оказывающим влияние на цитокины ИЛ-12 (интерлейкин-12) и ИЛ-23 (интерлейкин-23). Эти протеины играют ключевую роль в развитии псориатического пoражения кожи. На начальном этапе воспалительного процесса использование препарата обеспечивает достижение быстрого и стойкого эффекта.

    Рекомендованная доза составляет 45 мг. Если масса тела превышает 100 кг, дозу целесообразно увеличить до 90 мг. Вторая инъекция проводится через 4 недели после первой. Затем подкожные инъекции проводятся 1 раз в 12 недель.

    Уже через 15-20 дней после первого введения препарата пациенты замечают положительные результаты. При проведении поддерживающей терапии достигнутый эффект оказывается довольно длительным.

    Использование препарата способствует заметному ослаблению гистологических проявлений болезни, в том числе пролиферации клеток эпидермиса и гиперплазии. Соотношение иммунных клеток, циркулирующих в кровяном русле, в том числе неактивированных Т-клеток и клеток памяти, существенно не меняются. Почти неизменным остается и концентрация цитокинов в крови.

    Полученные при исследованиях данные говорят о высокой эффективности препарата при псориазе. После 2 инъекций кожа очищается на 75%. При проведении поддерживающей терапии через каждые 12 недель достигнутый результат сохраняется как минимум год.

    Применение Стелары не показано при наличии следующих состояний и заболеваний:

  • повышенная чувствительность к устекинумабу или вспомогательным компонентам препарата;
  • острая фаза инфекционных заболеваний, включая туберкулез;
  • злокачественные опухоли;
  • возраст до 18 лет;
  • период беременности и кормления грудью.

    Крайне осторожно препарат назначают при следующих проблемах:

  • инфекционные и паразитарные болезни бактериальной, грибковой, вирусной этиологии с рецидивирующим или хроническим течением;
  • наличие в анамнезе злокачественных опухолей.

    Средство не рекомендуется для терапии псориаза у людей пожилого возраста.

    При лечении данным препаратом самым опасным побочным эффектом является развитие серьезных инфекций и злокачественных новообразований.

    Из других побочных эффектов следует отметить:

  • Инфекционные: воспалительный процесс в подкожной жировой клетчатке, инфекционное поражение верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес.
  • Дыхательная система: боли в гортани, горле, заложенность носа.
  • ЦНС: депрессия, головные боли, головокружения.
  • Скелетно-мышечная система: боли в спине, миалгии.
  • Желудочно-кишечный тракт: расстройства пищеварения, диарея.
  • Расстройства общего характера: чувство усталости.
  • Местные реакции: припухлость, боль, уплотнение, раздражение, кровотечение, кровоизлияние.
  • Иммунная система: зуд, крапивница, тяжелые реакции повышенной чувствительности вплоть до анафилаксии и ангионевротического отека.

    Цены на данный препарат очень высоки: в Москве его можно купить за 141000-240000 рублей.

    Активным веществом данного препарата является инфликсимаб. Ремикейд – это химерное соединение, основу которого составляют гибридные мышиные и человеческие моноклональные антитела. Проявляет высокий аффинитет к ФНО альфа, который является цитокином с широким биологическим действием. По сути это посредник воспалительного ответа, принимающий участие в реакциях иммунной системы. Фактору некроза опухоли-альфа принадлежит важная роль в развитии заболеваний аутоиммунного и воспалительного характера. За короткий промежуток времени Ремикейд связывается, образуя стойкое соединение с трансмембранной и растворимой формами человеческого ФНО?, в результате активность ФНО? снижается.

    Содержимое одного флакона предварительно растворяют в воде для инъекций (10 мл), после чего добавляют раствор хлорида натрия, доведя общий объем до 250 мл. Инфузионный раствор нельзя смешивать с другими медикаментами. Вводят внутривенно в течение 2 часов. Максимальная скорость введения составляет 2 мл в минуту. Применяют инфузионную систему с апирогенным фильтром. Дозировка зависит от показаний и подбирается индивидуально.

    При лечении псориатического артрита первоначальная доза данного препарата составляет в среднем 5 мг на килограмм веса. Повторное введение Ремикейда проводится спустя 2 недели и спустя 6 недель после первого введения. После этого инфузии назначают каждые 1,5-2 месяца. Терапию моноклональным антителами сочетают с использованием Метотрексата.

    О безопасности и эффективности Ремикейда в случае его повторного назначения при длительности интервала больше или меньше 8 недель данных нет.

    При прогрессирующей активной форме псориатического артрита лечение Ремикейдом сокращает выраженность симптоматики и улучшает функциональную активность больных, сокращает степень тяжести заболевания в соответствии с индексом PASI (учитывается выраженность симптомов и площадь поражения кожного покрова).

    Ремикейд назначают также при лечении псориаза средней и тяжелой степени у пациентов, которым показана системная терапия, а также при наличии противопоказаний к проведению ПУВА-терапии.

    Препарат способствует сокращению воспалительного процесса в эпидермисе и регулированию дифференциации кератиноцитов.

  • Повышенная чувствительность к компонентам Ремикейда, в том числе к мышиным белкам.
  • Инфекционный процесс с тяжелым течением (абсцесс, туберкулез, сепсис и др.).
  • Средняя и тяжелая степень сердечной недостаточности.
  • Онкологические болезни. Исключением являются адекватно пролеченный рак кожи (кроме меланомы) и другие онкопатологии, окончательно излеченные 10 и более лет назад.
  • Активная форма вирусных гепатитов В и С.
  • Демиелинизирующие болезни центральной нервной системы.
  • Беременность и кормление грудью.
  • Нервная система: повышенная нервозность, беспокойство, депрессия, психоз, апатия, головные боли, головокружение, сонливость.
  • Органы чувств: эндофтальмит, конъюнктивит, кератоконъюнктивит.
  • Сердечно-сосудистая система и кроветворение: сердцебиение, брадикардия, одышка, аритмия, цианоз, обмороки, петехии, приливы, тромбофлебит, спазм сосудов, образование гематом, анемия, нейтро-, лимфо-, лейко-, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз.
  • Респираторная система: бронхит, бронхоспазм, синусит, аллергические явления, отек легких, плеврит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей.
  • ЖКТ: тошнота, запор, диарея, боли в животе, диспепсия, желудочно-пищеводный рефлюкс, нарушение функции печени, холецистит, дивертикулит.
  • Мочеполовая система: пиелонефрит, вагинит, инфекции мочевыводящих путей, отеки.
  • Кожа: крапивница, зуд, сыпь, бородавки, повышенная сухость кожного покрова, нарушение пигментации, фурункулез, экзема, онихомикоз, другие грибковые дерматозы, буллезная сыпь, рожа, себорея, алопеция, потливость.
  • Другие побочные реакции: волчаночный синдром, образование аутоантител, периорбитальный отек, сепсис, грибковые и бактериальные патологии, инфекции (герпес, абсцесс, лихорадка), болевой и инфузионный синдром, реакция в зоне введения, артралгия.
  • До начала лечения необходимо провести терапию манифестных инфекций и абсцессов. В случае возникновения аллергических реакций, сепсиса, тяжелых инфекций терапию немедленно прекращают.

    При проявлении острой аллергической реакции инфузию отменяют или уменьшают скорость введения раствора.

    Рекомендовано одновременное использование парацетамола (в профилактических целях), антигистаминных препаратов, адреналина и кортикостероидов с целью купирования аллергических явлений.

    При лечении и в течение полугода после него женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные способы контрацепции.

    Как и другие применяемые при псориазе препараты с моноклональными антителами, Ремикейд стоит достаточно дорого. Цены в российских аптеках составляют примерно 27700-51000 рублей.

    Адалимумаб является рекомбинантным моноклональным антителом с пептидной последовательностью, идентичной IgG1 человека. Активное вещество выборочно связывается с ФНО?, нейтрализуя его биологические функции.

    При тяжелых формах псориаза (псориатическом артрите) в синовиальной жидкости обнаруживается повышенная концентрация ФНО?. Фактору некроза опухоли принадлежит значительная роль в развитии воспалительного процесса и разрушении суставной ткани. Высокая концентрация ФНО? фиксируется также в псориатических бляшках.

    Препарат назначают при активном псориатическом артрите в сочетании с Метотрексатом или другими противовоспалительными базисными средствами, а также в режиме монотерапии. Подкожная инъекция производится в переднюю поверхность бедра или область живота.

    При лечении псориаза препарат применяют один раз в 14 дней. Доза составляет 40 мг. Терапию салицилатами, анальгетиками, НПВС, ГКС, Метотрексатом можно продолжать. При увеличении кратности использования данного средства с моноклональными антителами до 40 мг один раз в 7 дней эффективность лечения можно повысить. Метотрексат при этом не применяют.

    Хумиру нельзя смешивать в одном флаконе (шприце) с другими медикаментами. Остатки раствора не используют.

    Препарат способствует улучшению состояния пациентов и значительному смягчению симптоматики при псориатическом артрите.

    Терапия Адалимумабом про бляшечном псориазе способствует сокращению толщины псориатических бляшек и уменьшению количества инфильтрата в клетках воспаления. Каким образом этот клинический эффект может быть связан с механизмом действия препарата, еще не установлено. Хумира способна модулировать биологические ответные реакции, регулируемые или индуцируемые ФНО?.

  • инфекционные патологии, включая туберкулез;
  • повышенная чувствительность к компонентам Хумиры, в том числе к латексу;
  • возраст со 18 лет;
  • беременность, период лактации;
  • прием препаратов Абатацепт и Анакинра.

    Особую осторожность при лечении Хумирой необходимо проявлять:

  • при наличии в анамнезе рецидивирующих инфекций;
  • при злокачественных новообразованиях (касается также их наличия в анамнезе);
  • в случае носительства вируса гепатита В;
  • при демиелинизирующих патологиях ЦНС;
  • при сердечной недостаточности;
  • в возрасте старше 65 лет.
  • Инфекционные: инфекционное поражение верхних и нижних дыхательных путей (в том числе бронхит и пневмония), герпес, инфекция мочевыводящих путей, грипп, поверхностные грибковые инфекции, раневая и суставная инфекция, сепсис, кожные инфекции, вирусные инфекции.
  • Система кроветворения: лимфопения, анемия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия.
  • Иммунная система: сезонная аллергия, реакция гиперчувствительности.
  • Центральная о периферическая нервная система: головокружение, головные боли, парестезии, тревожные расстройства, депрессии, спутанность сознания, мигрень, обморок, тремор, невралгия, невроапатии, извращение вкуса.
  • Обмен веществ: гиперурикемия, гиперхолестеринемия, снижение аппетита, анорексия, снижение или повышение массы тела,
  • Органы чувств: сухость глаз, покраснение, боль, отечность век, звон и шум в ушах.
  • Сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления, редко – гематомы, приливы, тахикардия.
  • Дыхательная система: боль в горле, кашель, покраснение зева, заложенность носа, дисфония, астма, одышка, отек верхних дыхательных путей, легочная крепитация.
  • Пищеварительная система: тошнота, рвота, метеоризм, диарея, запор, боли в животе, повышенная активность печеночных ферментов, редко – колит, гастрит, геморрой, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс.
  • Зубы и полость рта: зубная боль, гингивит, стоматит, образование язв на языке и в ротовой полости.
  • Кожа и ногти: зуд, сыпь, выпадение волос, потливость, повышенная сухость кожи, дерматит, экзема, язвы, усиление шелушения, изменение ногтевой пластины, образование папиллом.
  • Костно-мышечная система: мышечные судороги, артралгии, боли в конечностях, плечевом поясе или спине, отечность суставов, миалгия, бурсит, синовит, тенденит.
  • Мочеполовая система: дизурия, гематурия, никтурия, поллактурия, меноррагия, боли в почках.
  • Другие побочные реакции: повышение температуры, усталость, утомляемость, озноб, жар, боли в грудной клетке, замедление заживления ран.
  • Реакции местного характера: зуд, гиперемия, отек, боль в месте инъекции.

    Цены на данный медикамент составляют 25000-58000 рублей.

    Российский аналог стоит гораздо дешевле.

    Активный компонент препарата представляет собой человеческие моноклональные антитела, образующие стабильные высокоаффинные комплексы антиген-антитело с фактором некроза опухоли и его рецепторами. Применяют при разных формах псориаза, в том числе при прогрессирующем псориатическом артрите.

    Препарат вводят подкожно один раз в месяц (в один и тот же день).

    Использование Симпони способствует улучшению показателей активности псориатического артрита. Это касается количества опухших и болезненных суставов, энтезита, дактилита.

    Препарат заметно снижает выраженность симптоматики при псориазе кожи и ногтей. В результате лечения улучшается физическая функция и качество жизни пациентов.

  • Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам.
  • Умеренная или тяжелая форма сердечной недостаточности.
  • Тяжелые инфекции, активный туберкулез.
  • Беременность, период грудного вскармливания.
  • Возраст до 18 лет.
    • Инфекционные и паразитарные болезни: инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные и вирусные инфекции, сепсис, септический шок.
    • Опухоли (доброкачественные, злокачественные): плоскоклеточный рак, рак кожи, миелоцитарный невус, лейкоз, лимфома.
    • Система кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
    • Иммунная система: гиперчувствительность, крапивница, бронхоспазм.
    • Эндокринная система: нарушения со стороны органов эндокринной системы.
    • Обмен веществ: повышение липидов и глюкозы в крови.
    • Нервная система: головные боли, головокружение, парестезии, демиелинизирующие заболевания.
    • Психические нарушения: бессонница, депрессия.
    • Органы зрения: покраснение и раздражение глаз, нарушение зрения, конъюнктивиты.
    • Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, аритмия, стенокардия, тромбоз, застойная сердечная недостаточность.
    • Дыхательная система: бронхиальная астма с сопутствующими симптомами.
    • Пищеварительная система: тошнота, диспепсия, запоры, боли в животе, рефлюкс, стоматит, повышение активности ферментов печени, нарушения функции печени.
    • Кожа и подкожные ткани: сыпь, зуд, дерматит, крапивница, алопеция, ухудшение течения псориаза.
    • Костно-мышечная система: волчаноподобный синдром.
    • Органы мочеполовой системы: заболевания мочевого пузыря, почек, нарушения менструации.
    • Местные реакции: кровоподтек, боль, уплотнение, раздражение, парестезия.
    • Нарушения общего характера: астения, гипертермия, дискомфорт в области груди.
    • Связанные с введением лекарства осложнения: переломы костей.

    Цена данного препарата также достаточно высока. В среднем она составляет 61000 рублей.

    Основная опасность применения препаратов с моноклональными антителами при лечении псориаза заключается в снижении защитных сил организма, в результате которого возрастает риск развития многочисленных заболеваний, включая опасные инфекции и онкологические болезни.

    Существенный прорыв в лечении псориаза был сделан в 70х годах ХХ века, когда несколько физиологов во главе с Жоржем Кёлером создали группу препаратов, направленных на купирование недуга. Была разработана теория селекции клонов, благодаря которой создаются моноклональные антитела. Этот терапевтический метод с успехом используется и сегодня.

    Его действие основывается на слитии клетки, которая не способна вырабатывать собственные антитела, с нормальным бета-лимфоцитом. В результате этого взаимодействия создаются бессмертные клетки, вырабатывающие антитела. Лечение псориаза моноклональными антителами осуществляется посредством попадания в организм антигена. После этого плазмоциты — клетки иммунной системы организма – начинают вырабатывать специальные антитела. Поэтому организму легче справляться с заболеванием, а иммунная система способствует угнетению его распространения.

    Моноклональные препараты при псориазе в международном обозначении имеют окончание “маб”. К таким лекарствам относятся:

  • Инфликсимаб (Ремикад). Это ингибитор факторов некроза опухолей (ФНО) – средство быстрого действия, которое попадает в организм посредством внутривенного введения. Предназначен он для купирования тяжелых проявлений и осложнений псориаза. Назначают Ремикад через каждые 8 недель. Первая инфузия производится в дозировке 5мг/кг, а следующая – в той же дозировке, через 2 недели. Третья инъекция назначается после 6 недель. При необходимости количество препарата можно повысить до 10мг/кг.
  • Устекинумаб (Стелара). Это блокатор цитокинов интерлейкинов 12 и 23. Также воздействует на иммунитет клеток и снижает активность NK – клеток. Стелару прописывают в случае обширного поражения кожного покрова человека псориатическими бляшками. Первая доза составляет 45 мг/кг. (для пациентов, массой тела выше 100 кг. доза удваивается). Вторая инфузия делается через 4 недели, а третья и последующие — через каждые 12 недель.
  • Адалимумаб (Хумира). Эти моноклональные антитела (препараты) при псориазе прописывают в случае проявления симптомов псориатической артропатии. Также средство действует на факторы некроза опухолей, которыми часто сопровождаются воспалительные процессы. Дозировка лекарства составляет 40мг/кг каждые 2 недели.
  • Эфализумаб. Сохраняет гормональный иммунитет клетки, угнетая воспалительный процесс. Также действие препарата направлено на молекулу СД11а, которая приводит в действие Т-клеточную активность. Первая доза составляет 70мг/кг. Вторая и последующие — по 1г/кг каждую неделю. Курс лечения — три месяца.
  • Секукинумаб. Отменное и совершенно новое средство от псориаза, которое способно действовать на цитокин ИЛ-17а. Дозировка лекарства назначается лечащим врачом.

    «Мы осуществили национальную российскую разработку, которая способна избавить от причины псориаза и уничтожить саму болезнь за несколько недель. «

    Все моноклональные препараты от псориаза эффективны только при комплексном лечении заболевания.

    Елена Малышева: «Как мне удалось победить псориаз дома за 1 неделю, не вставая с дивана?!»

    По материалам zkh161.ru