Сд 2 типа метформин с глибенкламидом

Гипогликемическое средство для перорального применения (производное сульфонилмочевины II поколения + бигуанид).

Фиксированная комбинация двух пероральных гипогликемических средств различных фармакологических групп: глибенкламида и метформина.

Метформин относится к группе бигуанидов и снижает содержание как базальной, так и постпрандиальной глюкозы в плазме крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемию. Имеет 3 механизма действия: снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину, потребление и утилизацию глюкозы клетками в мышцах; задерживает всасывание глюкозы в ЖКТ . Стабилизирует или снижает массу тела у пациентов с сахарным диабетом.

Также оказывает благоприятное действие на липидный состав крови, снижая содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

Глибенкламид относится к группе производных сульфонилмочевины II поколения. Содержание глюкозы при приеме глибенкламида снижается в результате стимуляции секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Глибенкламид повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишениями, усиливает влияние инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани.

Метформин и глибенкламид имеют различные механизмы действия, но взаимно дополняют гипогликемическую активность друг друга. Комбинация двух гипогликемических средств имеет синергический эффект в снижении содержания глюкозы.

Глибенкламид. При приеме внутрь абсорбция из ЖКТ составляет более 95%. Tmax — 4 ч, Vd — около 10 л. Связь с белками плазмы составляет 99%. Почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов, которые выводятся почками (40%) и через кишечник (60%). T1/2 — от 4 до 11 ч.

Метформин после приема внутрь абсорбируется из ЖКТ достаточно полно, Cmax в плазме достигается в течение 2,5 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 50 до 60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается. Метформин быстро распределяется в тканях, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится почками. Клиренс метформина у здоровых субъектов составляет 400 мл/мин, что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции. Примерно 20–30% метформина выводится через кишечник в неизмененном виде. T1/2 составляет в среднем 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается, так же как и клиренс креатинина, при этом T1/2 увеличивается, что приводит к увеличению концентрации метформина в плазме крови. Метформин и глибенкламид, содержащиеся в одной таблетке, имеют ту же биодоступность, что и в составе таблеток, содержащих метформин или глибенкламид изолированно. На биодоступность метформина в сочетании с глибенкламидом не влияет прием пищи, так же как и на биодоступность глибенкламида. Однако скорость абсорбции глибенкламида возрастает при приеме пищи.

Сахарный диабет типа 2 у взрослых при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей монотерапии метформином или производными сульфонилмочевины; замещение предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и производным сульфонилмочевины) у больных со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии.

Повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду или другим производным сульфонилмочевины; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома; почечная недостаточность или нарушение функции почек ( Cl креатинина менее 60 мл/мин); острые состояния, которые могут приводить к изменению функции почек: дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств (см. «Меры предосторожности»); острые или хронические заболевания, которые сопровождаются гипоксией тканей: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда; печеночная недостаточность; порфирия; одновременное применение миконазола; инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства, травмы, обширные ожоги и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии; хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация; лактоацидоз ( в т.ч. в анамнезе); соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

Не рекомендуется применять у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

Лихорадочный синдром; надпочечниковая недостаточность; гипофункция передней доли гипофиза; заболевания щитовидной железы (с некомпенсированным нарушением ее функции); лица пожилого возраста из-за опасности развития гипогликемии.

В период беременности применение противопоказано. Пациентка должна быть предупреждена о том, что в период лечения комбинацией глибенкламид + метформин необходимо информировать врача о планируемой беременности и наступлении беременности. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности в период приема препарата он должен быть отменен, и назначена инсулинотерапия.

Противопоказано при грудном вскармливании, поскольку отсутствуют данные о способности комбинации глибенкламид + метформин проникать в грудное молоко. При необходимости применения в период грудного вскармливания следует перейти на инсулинотерапию или прекратить грудное вскармливание.

Категория действия на плод по FDA — B.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных реакций: очень часто — ≥1/10; часто — от ≥1/100 до ЖКТ : очень часто — тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. Данные симптомы чаще встречаются в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно.

Нечасто — ощущение тяжести и переполнения в желудке, отрыжка.

Для профилактики развития указанных симптомов рекомендуется принимать препарат в 2 или 3 приема; медленное повышение дозы также улучшает переносимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушение показателей функции печени или гепатит, требующие прекращения лечения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — кожные реакции, такие как зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь; очень редко — фотосенсибилизация, кожный или висцеральный аллергический васкулит, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — умеренное увеличение концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко — гипонатриемия.

Связанные с применением глибенкламида

Миконазол: может провоцировать развитие гипогликемии (вплоть до развития комы).

Связанные с применением метформина

Йодсодержащие контрастные средства: в зависимости от функции почек прием препарата следует прекратить за 48 ч до или после в/в введения йодсодержащих контрастных средств.

Связанные с применением производных сульфонилмочевины

Алкоголь: очень редко наблюдается дисульфирамоподобная реакция (непереносимость алкоголя) при одновременном приеме алкоголя и глибенкламида.

Алкоголь может увеличивать гипогликемическое действие (посредством ингибирования компенсаторных реакций или задержки его метаболической инактивации), что может способствовать развитию гипогликемической комы. В период лечения комбинацией глибенкламид + метформин следует избегать приема спиртных напитков и ЛС , содержащих этанол.

Бозентан: в комбинации с глибенкламидом повышает риск гепатотоксического действия. Рекомендуется избегать одновременного приема этих препаратов. Также может снижаться гипогликемический эффект глибенкламида.

Фенилбутазон: повышает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (замещая производные сульфонилмочевины в местах, связанных с белком, и/или уменьшая их элиминацию). Предпочтительно использовать другие противовоспалительные средства, обнаруживающие меньшие взаимодействия, или же предупреждать пациента о необходимости самостоятельного контроля уровня гликемии; при необходимости следует скорректировать дозу при совместном применении противовоспалительного средства и после его прекращения.

Связанные с применением метформина

Алкоголь: риск развития лактоацидоза усиливается при острой алкогольной интоксикации, особенно в случае голодания, или плохого питания, или печеночной недостаточности. В период лечения комбинацией глибенкламид + метформин следует избегать приема спиртных напитков и ЛС , содержащих этанол.

Комбинации, требующие осторожности

Связанные с применением всех гипогликемических средств

Хлорпромазин: в высоких дозах (100 мг/сут) вызывает повышение уровня гликемии (снижая выброс инсулина).

Меры предосторожности: следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля содержания глюкозы в крови; при необходимости скорректировать дозу гипогликемического средства в ходе одновременного применения нейролептика и после прекращения его применения.

ГКС и тетракозактид: увеличение в крови содержания глюкозы, иногда сопровождающееся кетозом (ГКС вызывают снижение толерантности к глюкозе).

Меры предосторожности: следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля содержания глюкозы в крови; при необходимости следует скорректировать дозу гипогликемического средства в ходе одновременного применения ГКС и после прекращения их применения.

Даназол: оказывает гипергликемическое действие. При необходимости лечения даназолом и при прекращении приема последнего требуется коррекция дозы комбинации глибенкламид + метформин под контролем уровня гликемии.

Бета-адреномиметики: за счет стимуляции бета2-адренорецепторов повышают концентрацию глюкозы в крови.

Меры предосторожности: необходимо предупредить пациента и установить контроль содержания глюкозы в крови, возможен перевод на инсулинотерапию.

Диуретики: увеличение содержания глюкозы в крови.

Меры предосторожности: следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля содержания глюкозы в крови; может потребоваться коррекция дозы гипокликемического средства в ходе одновременного применения с диуретиками и после прекращения их применения.

Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл): применение ингибиторов АПФ способствует снижению содержания глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу комбинации глибенкламид + метформин в ходе одновременного применения с ингибиторами АПФ и после прекращения их применения.

Связанные с применением метформина

Диуретики: лактоацидоз, возникающий при приеме метформина на фоне функциональной почечной недостаточности, вызванной приемом диуретиков, в особенности петлевых.

Связанные с применением глибенкламида

Бета1-адреноблокаторы, клонидин, резерпин, гуанетидин и симпатолитики: маскируют некоторые симптомы гипогликемии — сердцебиение и тахикардию; большинство неселективных бета-адреноблокаторов повышают частоту развития и тяжесть гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля содержания глюкозы в крови, особенно в начале лечения.

Флуконазол: увеличение T1/2 глибенкламида с возможным возникновением проявлений гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля содержания глюкозы в крови; может потребоваться корректировка дозы гипогликемических средств в ходе одновременного лечения флуконазолом и после прекращения его применения.

Другие взаимодействия: комбинации, которые следует принять во внимание

Связанные с применением глибенкламида

Десмопрессин: комбинация глибенкламид + метформин может снижать антидиуретический эффект десмопрессина.

Антибактериальные ЛС из группы сульфаниламидов, фторхинолоны, антикоагулянты (производные кумарина), ингибиторы МАО , хлорамфеникол, пентоксифиллин, гиполипидемические ЛC из группы фибратов, дизопирамид: риск развития гипогликемии на фоне применения глибенкламида.

Симптомы: при передозировке возможно развитие гипогликемии из-за наличия производного сульфонилмочевины в составе комбинации глибенкламид + метформин (см. «Меры предосторожности»).

Лечение: легкие и умеренные симптомы гипогликемии без потери сознания и неврологических проявлений могут быть скорректированы немедленным потреблением сахара. Необходимо выполнить корректировку дозы и/или изменить режим питания. Возникновение тяжелых гипогликемических реакций у больных сахарным диабетом, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими расстройствами, требует оказания неотложной медицинской помощи. Необходимо в/в введение раствора декстрозы сразу после установления диагноза или возникновения подозрения на гипогликемию, до госпитализации пациента. После восстановления сознания необходимо принять пищу, богатую легкоусвояемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии).

Клиренс глибенкламида в плазме крови может увеличиваться у пациентов с заболеваниями печени. Поскольку глибенкламид активно связывается с белками крови, то комбинация глибенкламид + метформин не выводится при диализе.

Передозировка или наличие сопряженных факторов риска могут спровоцировать развитие лактоацидоза, т.к. в состав препарата входит метформин (см. «Меры предосторожности»).

Лактоацидоз является состоянием, требующим неотложной медицинской помощи; лечение лактоацидоза должно проводиться в стационаре. Наиболее эффективным методом лечения, позволяющим выводить лактат и метформин, является гемодиализ.

Лечение комбинацией глибенкламид + метформин проводится только под наблюдением врача. При приеме препарата необходимо неукоснительно соблюдать рекомендации врача по соблюдению диеты и самоконтролю концентрации глюкозы в крови. Необходимо регулярно контролировать уровень гликемии натощак и после еды.

Лактоацидоз является крайне редким, но серьезным осложнением (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения), которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при применении метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом и выраженной почечной недостаточностью. Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное потребление спиртных напитков, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией.

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспептическими расстройствами, болью в животе и сильным недомоганием. В тяжелых случаях может отмечаться ацидотическая одышка, гипоксия, гипотермия и кома.

Диагностическими лабораторными показателями являются низкий показатель рН крови, концентрация лактата в плазме выше 5 ммоль/л, повышенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват.

Так как комбинация содержит глибенкламид, то прием препарата сопровождается риском возникновения гипогликемии у пациента. Постепенное титрование дозы после начала лечения может предотвратить возникновение гипогликемии. Данное лечение может быть назначено только пациенту, придерживающемуся режима регулярного приема пищи (включая завтрак). Важно, чтобы потребление углеводов было регулярным, т.к. риск развития гипогликемии увеличивается при позднем приеме пищи, недостаточном или несбалансированном потреблении углеводов. Развитие гипогликемии наиболее вероятно при гипокалорийной диете, после интенсивной или продолжительной физической нагрузки, при употреблении спиртных напитков или приеме комбинации гипогликемических средств.

Из-за компенсаторных реакций, вызванных гипогликемией, может возникать повышенное потоотделение, чувство страха, тахикардия, повышение АД , ощущение сердцебиения, стенокардия и аритмия. Последние симптомы могут отсутствовать, если гипогликемия развивается медленно, в случае вегетативной нейропатии или при одновременном приеме бета-адреноблокаторов, клонидина, гуанетидина, резерпина или других симпатолитиков.

Другими симптомами гипогликемии у больных сахарным диабетом могут являться головная боль, голод, тошнота, рвота, выраженная усталость, расстройства сна, возбужденное состояние, агрессия, нарушение концентрации внимания и психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, нарушение зрения, дрожь, паралич и парестезии, головокружение, делирий, судороги, сомноленция, бессознательное состояние, поверхностное дыхание и брадикардия.

Осторожное применение комбинации глибенкламид + метформин, подбор дозы и надлежащие инструкции для пациента являются важными для снижения риска развития гипогликемии. Если у пациента повторяются приступы гипогликемии, которые являются либо тяжелыми, либо связанными с незнанием симптомов, следует рассмотреть возможность лечения другими гипогликемическими средствами.

Факторы, способствующие развитию гипогликемии: одновременное употребление спиртных напитков, особенно при голодании; отказ или неспособность пациента взаимодействовать с врачом и следовать рекомендациям, изложенным в инструкции по применению (особенно касается пожилых пациентов); плохое питание, нерегулярный прием пищи, голодание или изменения в диете; дисбаланс между физической нагрузкой и приемом углеводов; почечная недостаточность; тяжелая печеночная недостаточность; передозировка; отдельные эндокринные нарушения: недостаточность функции щитовидной железы, гипофиза и надпочечников; одновременный прием отдельных лекарственных препаратов.

Почечная и печеночная недостаточность

Фармакокинетика и/или фармакодинамика может меняться у пациентов с печеночной недостаточностью или тяжелой почечной недостаточностью. Возникающая у таких пациентов гипогликемия может быть продолжительной, в этом случае должно быть начато соответствующее лечение.

Нестабильность содержания глюкозы в крови

В случае хирургического вмешательства или другой причины декомпенсации сахарного диабета рекомендуется предусмотреть временный переход на инсулинотерапию. Симптомами гипергликемии являются учащенное мочеиспускание, выраженная жажда, сухость кожи. За 48 ч до планового хирургического вмешательства или в/в введения йодсодержащего рентгеноконтрастного средства прием комбинации глибенкламид + метформин следует прекратить. Лечение рекомендуется возобновить через 48 ч и только после того, как функция почек будет оценена и признана нормальной.

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять клиренс креатинина и/или содержание креатинина в сыворотке крови: не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек и 2–4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с клиренсом креатинина на ВГН .

Рекомендуется соблюдать особую осторожность в случаях, когда функция почек может быть нарушена, например у пожилых пациентов, или в случае начала антигипертензивной терапии, приема диуретиков или НПВС .

Другие меры предосторожности

Пациент должен сообщить врачу о появлении бронхолегочной инфекции или инфекционного заболевания мочеполовых органов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны быть информированы о риске возникновения гипогликемии и соблюдать меры предосторожности при управлении транспортным средством и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

источник

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующие вещества:
Глибенкламид 2,5 мг 5,0 мг
Метформина гидрохлорид 500,0 мг 500,0 мг
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая 80,0 мг 77,5 мг
Кроскармеллоза натрия 30,0 мг 30,0 мг
Повидон-К25 54,0 мг 54,0 мг
Магния стеарат 3,5 мг 3,5 мг
Состав оболочки:
Гипромеллоза 8,4 мг 8,4 мг
Макрогол-4000 2,1 мг 2,1 мг
Титана диоксид 4,3 мг 4,5 мг
Краситель железа оксид желтый 0,2 мг

Дозировка 2,5 мг + 500 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета или светло-желтого с коричневатым оттенком цвета.
Дозировка 5 мг + 500 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки с риской с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
На поперечном разрезе таблетки любой дозировки видны два слоя: ядро почти белого цвета и пленочная оболочка.

гипогликемическое средств для перорального применения (производное сульфонилмочевины II поколения + бигуанид).

Фармакодинамика
Препарат представляет собой фиксированную комбинацию двух пероральных гипогликемических средств различных фармакологических групп: метформина и глибенкламида. Метформин относится к группе бигуанидов и снижает содержание как базальной, так и постпрандиальной глюкозы в плазме крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии. Имеет 3 механизма действия:
— снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
— повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину, потребление и утилизацию глюкозы клетками в мышцах;
— задерживает всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
Метформин также оказывает благоприятное действие на липидный состав крови, снижая концентрацию общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов.
Глибенкламид относится к группе производных сульфонилмочевины II поколения. Содержание глюкозы при приеме глибенкламида снижается в результате стимуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Метформин и глибенкламид имеют различные механизмы действия, но взаимно дополняют гипогликемическую активность друг друга. Комбинация двух гипогликемических средств имеет синергический эффект в отношении снижения содержания глюкозы в крови.

Фармакокинетика
Глибенкламид
Абсорбция
При приеме внутрь абсорбция из ЖКТ составляет более 95%. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается примерно за 4 ч.
Распределение
Связь с белками плазмы составляет 99%. Объем распределения – около 10 л.
Метаболизм и выведение
Почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов, которые выводятся почками (40%) и через кишечник (60%). Период полувыведения (Т1/2) – от 4 до 11 ч.
Метформин
Абсорбция
После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно, Сmax в плазме крови достигается в течение 2,5 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 50 до 60%.
Распределение
Метформин быстро распределяется в тканях, практически не связывается с белками плазмы.
Метаболизм
Подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится почками. Примерно 20-30% метформина выводится через кишечник в неизмененном виде. Т1/2 составляет, в среднем, 6,5 ч.
При нарушении функции почек почечный клиренс снижается, так же как и клиренс креатинина, при этом Т1/2 увеличивается, что приводит к увеличению концентрации метформина в плазме крови.
Сочетание метформина и глибенкламида в одной таблетке имеет ту же биодоступность, что и при одновременном приеме таблеток, содержащих метформин или глибенкламид по отдельности. На биодоступность метформина в сочетании с глибенкламидом не влияет прием пищи, так же, как и на биодоступность глибенкламида. Однако скорость абсорбции глибенкламида возрастает при приеме пищи.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых:

  • при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей монотерапии метформином или производными сульфонилмочевины;
  • для замещения предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и производным сульфонилмочевины) у пациентов со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии.
  • повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду или другим производным сульфонилмочевины, а также к вспомогательным веществам;
  • сахарный диабет 1 типа;
  • диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома;
  • почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);
  • лейкопения;
  • тяжелая недостаточность коры надпочечников;
  • острые состояния, которые могут приводить к изменению функции почек: дегидратация, тяжелая инфекция, шок;
  • применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
  • острые или хронические заболевания, которые сопровождаются гипоксией тканей: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
  • печеночная недостаточность;
  • порфирия:
  • беременность, период грудного вскармливания;
  • детский возраст до 18 лет;
  • одновременный прием миконазола;
  • обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»);
  • нарушения всасывания пищи и лекарственных препаратов в ЖКТ (в том числе, кишечная непроходимость, парез кишечника);
  • хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
  • лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
  • соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
  • одновременное применение с бозентаном.

У лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу; что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза; при лихорадочном синдроме, заболеваниях щитовидной железы (с нарушением функции), недостаточности функции передней доли гипофиза или коры надпочечников; у пациентов пожилого возраста из-за опасности развития гипогликемии; при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; в первые недели лечения (повышенный риск развития гипогликемии); при наличии факторов риска развития гипогликемии.

Применение препарата противопоказано в период беременности. Пациентка должна быть предупреждена о том, что в период лечения препаратом Глибенкламид + Метформин необходимо информировать врача о планируемой беременности и о наступлении беременности. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности в период приема препарата Глибенкламид + Метформин, препарат должен быть отменен, и назначена инсулинотерапия.
Препарат Глибенкламид + Метформин противопоказан при грудном вскармливании, поскольку отсутствуют данные о способности глибенкламида проникать в грудное молоко.

Дозу препарата определяет врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от уровня гликемии.
Начальная доза составляет 1 таблетку (2.5 мг + 500 мг или 5 мг + 500 мг) препарата Глибенкламид + Метформин 1 раз в сутки. Во избежание гипогликемии начальная доза не должна превышать суточную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого ранее принимаемого препарата сульфонилмочевины) или метформина, если они применялись в качестве терапии первой линии. Рекомендуется увеличивать дозу не более чем на 5 мг глибенкламида + 500 мг метформина в сутки каждые 2 или более недель для достижения адекватного гликемического контроля.
Замещение предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом: начальная доза не должна превышать дневную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого препарата сульфонилмочевины) и метформина, принимаемых ранее. Каждые 2 или более недель после начала лечения дозу препарата корректируют в зависимости от уровня гликемии.
Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки препарата Глибенкламид + Метформин в дозировке 5 мг + 500 мг или 6 таблеток в дозировке 2.5 мг + 500 мг.
Режим дозирования
Режим дозирования зависит от индивидуального назначения:
Для дозировок 2.5 мг + 500 мг и 5 мг + 500 мг:
Один раз в день, утром во время завтрака, при применении 1 таблетки в день.
Два раза в день, утром и вечером, при применении 2 или 4 таблеток в день.
Для дозировки 2.5 мг + 500 мг:
Три раза в день, утром, днем и вечером, при применении 3, 5 или 6 таблеток в день.
Для дозировки 5 мг+500 мг:
Три раза в день, утром, днем и вечером, при применении 3 таблеток в день.
Таблетки следует принимать во время еды. Каждый прием препарата должен сопровождаться приемом пищи с достаточно высоким содержанием углеводов для предотвращения возникновения гипогликемии.
Применение у пожилых пациентов
Доза препарата подбирается исходя из состояния функции почек. Начальная доза не должна превышать 1 таблетку препарата Глибенкламид + Метформин (2.5 мг + 500 мг).
Необходимо проводить регулярную оценку функции почек.
Применение у детей
Применение препарата Глибенкламид + Метформин противопоказано у детей.

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом:
Очень частые: ≥1/10
Частые: ≥1/100,

источник

Комбинированная терапия пероральными сахароснижающими препаратами в лечении сахарного диабета 2 типа

Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к

Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к действию инсулина.

Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. Синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинозависимом усвоении глюкозы как в норме, так и при СД 2 типа. Вместе с тем нарушение синтеза гликогена является вторичным по отношению к дефектам транспорта и фосфорилирования глюкозы.

Нарушение действия инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что приводит к повышению продукции глюкозы печенью (R. A. DeFronzo Lilly Lecture, 1988).

Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипергликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Неспособность инсулина подавлять окисление липидов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК вызывает ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы и снижение окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах (M. M. Hennes, E. Shrago, A. Kissebah, 1998).

Состояние инсулинорезистентности и высокий риск развития СД 2 типа характерны для лиц с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухолей, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование белков субстрата инсулинового рецептора. Гипертрофия адипоцитов при абдоминальном типе ожирения приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению процессов связывания его с инсулином.

Инсулинорезистентность — это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина, при его достаточной концентрации в крови. Инсулинорезистентность тканей появляется задолго до развития СД и находится под влиянием генетических факторов и факторов внешней среды (образ жизни, характер питания).

Пока β-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако при истощении резервов β-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что проявляется повышением уровня глюкозы в крови и манифестацией СД. Как показали результаты исследований (Levy et al., 1998), у больных СД 2 типа, находящихся только на диете, через 5–7 лет от начала заболевания происходит значительное снижение функции β-клеток, в то время как чувствительность тканей к инсулину практически не меняется. Механизм прогрессирующего снижения функции β-клеток до конца не выяснен. Данные ряда исследований указывают на то, что снижение регенерации β-клеток и увеличение частоты апоптоза является следствием генетически обусловленных нарушений. Возможно, избыточная секреция инсулина в ранний период заболевания способствует гибели β-клеток или сопутствующая избыточная секреция амилина (амилоидный полипептид, синтезируемый вместе с проинсулином) может приводить к амилоидозу островков.

При СД 2 типа наблюдаются следующие дефекты секреции инсулина:

  • утрата или значительное снижение первой фазы глюкозоиндуцированной секреции инсулина;
  • снижение или неадекватность стимулированной секреции инсулина;
  • нарушение пульсаторной секреции инсулина (в норме имеются периодические колебания базального инсулина с периодами 9–14 мин);
  • повышение секреции проинсулина;
  • обратимое снижение секреции инсулина вследствие глюкозо- и липотоксичности.

Тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе заболевания, т. е. на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток.

Общие тенденции в лечении СД:

  • ранняя диагностика (на стадии нарушения толерантности к глюкозе);
  • агрессивная тактика лечения, направленная на раннее достижение целевых значений гликемии;
  • преимущественное использование комбинированной терапии;
  • активная инсулинотерапия для достижения компенсации углеводного обмена.

Современные критерии компенсации СД 2 типа, предложенные International Diabetes Federation European Region в 2005 г., предполагают гликемию натощак ниже 6,0 ммоль/л, а через 2 ч после еды — ниже 8 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин HbA1c ниже 6,5%, нормолипидемию, артериальное давление ниже 140/90 мм рт. ст., индекс массы тела ниже 25 кг/м 2 . Результаты UKPDS позволили сделать выводы о том, что риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НbА1с (I. M. Stratton, A. L. Adler, 2000).

В настоящее время существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции инсулинорезистентности. К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета, направленная на снижение массы тела, и физические нагрузки. Снижение веса может быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей менее 30% жиров, менее 10% насыщенных жиров и более 15 г/кг клетчатки в сутки, а также при регулярном режиме физических нагрузок.

Больным могут быть рекомендованы регулярные аэробные физические нагрузки средней интенсивности (пешие прогулки, плавание, равнинные лыжи, велосипед) продолжительностью 30–45 мин от 3 до 5 раз в неделю, а также любой посильный комплекс физических упражнений (J. Eriksson, S. Taimela, 1997). Физические нагрузки стимулируют инсулиннезависимое поглощение глюкозы, при этом индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Более того, во время физических нагрузок происходит парадоксальное снижение уровня инсулина в крови. Потребление глюкозы мышцами увеличивается, несмотря на падение уровня инсулина (N. S. Peirce, 1999).

Диета и физические нагрузки составляют фундамент, на котором базируется лечение всех больных СД 2 типа, и являются необходимой составной частью терапии СД 2 типа — вне зависимости от варианта сахароснижающей терапии.

Медикаментозную терапию назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физической нагрузки на протяжении 3 мес не позволяют достичь цели лечения. В зависимости от механизмов действия, пероральные сахароснижающие препараты делятся на три основные группы:

    усиливающие секрецию инсулина (секретогены):

— продленного действия — производные сульфонилмочевины 2-го и 3-го поколения: гликлазид, гликвидон, глибенкламид, глимеперид;

— короткого действия (прандиальные регуляторы) — глиниды: репаглинид, натеглинид;

— тиазолидиндионы: пиоглитазон, росиглитазон;

  • предотвращающие всасывание углеводов в кишечнике: ингибиторы α-глюкозидазы.
  • Пероральная антидиабетическая монотерапия прямо влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У многих больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови, и возникает потребность в комбинированной терапии. По результатам UKPDS (R. C. Turner et al., 1999), монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами через 3 года от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет лишь у 25% (рис. 1). Это обусловливает растущий интерес к различным схемам комбинированной терапии.

    Комбинированная терапия проводится в случае неэффективности монотерапии первым сахароснижающим препаратом, назначенным в максимальной дозе. Целесообразно использование комбинации препаратов, воздействующих как на секрецию инсулина, так и на чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

    Рекомендуемые комбинации препаратов:

    • производные сульфонилмочевины + бигуаниды;
    • производные сульфонилмочевины + тиазолидиндионы;
    • глиниды + бигуаниды;
    • глиниды + тиазолидиндионы;
    • бигуаниды + тиазолидиндионы;
    • акарбоза + любые сахароснижающие препараты.

    Как показали результаты проведенных исследований, наибольший показатель снижения уровня гликозилированного гемоглобина при комбинированной терапии двумя пероральными препаратами не превышает 1,7% (J. Rosenstock, 2000). Дальнейшее улучшение компенсации углеводного обмена может быть достигнуто при использовании комбинации из трех препаратов или при добавлении инсулина.

    Тактика назначения комбинированной терапии следующая.

    • Первоначально при проведении монотерапии первым сахароснижающим препаратом при необходимости увеличивают дозу препарата до максимальной.
    • Если терапия неэффективна, добавляют к ней препарат другой группы в средней терапевтической дозе.
    • При недостаточной эффективности комбинации увеличивают дозу второго препарата до максимальной.
    • Возможна комбинация трех препаратов, если максимальные дозы предшествующих неэффективны.

    Препараты сульфонилмочевины на протяжении уже более чем 30 лет занимают основное место в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина, однако с течением времени они теряют способность поддерживать гликемический контроль и функцию β-клеток (J. Rachman, M. J. Payne et al., 1998). Препаратом, улучшающим чувствительность тканей к действию инсулина, является метформин. Основной механизм действия метформина направлен на устранение инсулинорезистентности печеночной ткани и снижение избыточной продукции глюкозы печенью. Метформин обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина метформин увеличивает периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ4 и ГЛЮТ1 (транспортеры глюкозы) в мышечных клетках. Метформин повышает утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что проявляется в снижении уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина положительно влияет на липидный обмен: приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Механизм действия метформина — антигипергликемический, а не гипогликемический. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня, поэтому при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена-1.

    Метформин является препаратом, прием которого достоверно снижает общую частоту макро- и микрососудистых диабетических осложнений и отражается на продолжительности жизни больных СД 2 типа. Результаты проспективного исследования, проведенного в Великобритании (UKPDS), показали, что применение метформина с момента установления диагноза снижает смертность от причин, связанных с СД, на 42%, общую смертность — на 36%, а частоту диабетических осложнений — на 32% (I. M. Stratton, A. L. Adler et al., 2000).

    Комбинация бигуанидов и производных сульфонилмочевины представляется рациональной, поскольку влияет на оба звена патогенеза СД 2 типа: стимулирует секрецию инсулина и повышает чувствительность тканей к инсулину.

    Основной проблемой при разработке комбинированных препаратов является выбор компонентов, оказывающих желаемый биологический эффект и обладающих сопоставимой фармакокинетикой. Важно учитывать скорость выхода компонентов из таблетки, чтобы достичь оптимальной концентрации в крови в нужное время.

    Недавно выпущен таблетированный препарат глюкованс, эффективность и безопасность которого хорошо изучены в ходе обширных, хорошо спланированных клинических исследований.

    Глюкованс является комбинированным таблетированным препаратом, в состав которого входят метформин и глибенкламид. В настоящее время в России представлены две лекарственные формы препарата, содержащие в 1 таблетке: метформина — 500 мг, глибенкламида — 5 мг и метформина — 500 мг, глибенкламида — 2,5 мг.

    Существуют определенные технические трудности для объединения метформина и глибенкламида в 1 таблетке. Глибенкламид плохо растворим, но хорошо всасывается из раствора в желудочно-кишечном тракте. Поэтому фармакокинетика глибенкламида во многом зависит от его лекарственной формы. У больных, получавших микронизированную и обычную форму глибенкламида, существенно различалась максимальная концентрация препарата в плазме крови.

    Технология производства глюкованса уникальна (S. R. Donahue, K. C. Turner, S. Patel, 2002): глибенкламид в виде частиц строго определенного размера равномерно распределен в матриксе растворимого метформина. Такая структура определяет скорость выхода глибенкламида в кровоток. При приеме глюкованса глибенкламид появляется в крови быстрее, чем при использовании глибенкламида в виде отдельной таблетки. Более раннее достижение пика концентрации глибенкламида в плазме при приеме глюкованса позволяет принимать препарат вместе с пищей (H. Howlett, F. Porte, T. Allavoine, G. T. Kuhn, 2003). Значения же максимальной концентрации глибенкламида при приеме комбинированного препарата и монопрепарата одинаковы. Фармакокинетика метформина, входящего в состав глюкованса, не отличается от таковой у метформина, выпускающегося в виде монопрепарата.

    Исследование эффективности глюкованса проводилось в группах больных, у которых не был достигнут адекватный гликемический контроль на фоне монотерапии глибенкламидом и метформином (M. Marre, H. Howlett, P. Lehert, T. Allavoine, 2002). Результаты многоцентрового исследования показали, что наилучшие результаты были достигнуты в группах больных, принимавших глюкованс. Через 16 нед лечения показатели НвА1с и уровня глюкозы плазмы натощак в группе больных, принимавших глюкованс, с соотношением метформин + глибенкламид 500 мг/2,5 мг снизились на 1,2% и 2,62 ммоль/л соответственно, при соотношении метформин + глибенкламид 500 мг/5 мг на 0,91% и 2,43 ммоль/л, в то время как в группе больных, принимавших метформин, эти показатели снизились лишь на 0,19% и 0,57 ммоль/л, а в группе больных, принимавших глибенкламид, на 0,33% и 0, 73 ммоль/л соответственно. При этом более высокий эффект комбинированного препарата достигался при меньших конечных дозах метформина и глибенкламида по сравнению с теми, которые применяются при монотерапии. Так, для комбинированного препарата максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1225 мг/6,1 мг и 1170 мг/11,7 мг (в зависимости от лекарственной формы препарата), в то время как при монотерапии максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1660 мг и 13,4 мг. Таким образом, несмотря на меньшую дозу антидиабетических лекарственных средств, синергическое взаимодействие метформина и глибенкламида, применяемых в виде комбинированной таблетки, обеспечивает более выраженное снижение уровня глюкозы в крови, чем монотерапия.

    В связи с более быстрым поступлением глибенкламида из комбинированного препарата в кровь на фоне лечения глюковансом достигается более эффективный контроль уровня глюкозы после еды по сравнению с монотерапией его компонентами (S. R. Donahue et al., 2002).

    Ретроспективный анализ также показал, что глюкованс более эффективно снижает уровень HbA1с, чем совместное применение глюкофажа и глибенкламида. Результаты проведенного исследования показали, что при переводе больных с совместного применения глюкофажа и глибенкламида на прием глюкованса наблюдалось достоверное снижение уровня HbAlc (в среднем — 0,6%), причем эффект был наиболее выражен у пациентов, имевших исходный уровень HbA1с > 8%. Также было показано, что глюкованс позволял более эффективно контролировать постпрандиальный уровень гликемии, чем совместный прием глибенкламида и метформина (S. R. Donahue et al., 2003).

    Показанием для назначения глюкованса является: СД 2 типа у взрослых при неэффективности предшествующей монотерапии метформином или глибенкламидом, а также замещение предшествующей терапии двумя препаратами: метформином и глибенкламидом. Противопоказания к назначению метформина и глибенкламида служат также противопоказаниями для назначения глюкованса.

    Основными проблемами в плане переносимости глюкованса как комбинированного препарата, содержащего глибенкламид и метформин, являются симптомы гипогликемии и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Снижение дозы антидиабетических препаратов способствует уменьшению частоты побочных эффектов. Частота гипогликемий и диспепсических расстройств у больных, не получавших ранее таблетированные сахароснижающие препараты, при приеме глюкованса была значительно ниже, чем при монотерапии глибенкламидом и метформином. У больных, ранее получавших метформин или препараты сульфонилмочевины, частота этих побочных эффектов при приеме глюкованса была в целом такой же, как при монотерапии его отдельными компонентами. Чаще симптомы гипогликемии при терапии глибенкламидом (как монотерапии препаратом, так и в комбинированной форме) наблюдались у больных с исходным уровнем НbА1с ниже 8,0 ммоль/л. Также было показано, что у пожилых людей не наблюдалось увеличения частоты гипогликемий при лечении глюковансом.

    Плохое соблюдение рекомендаций врача является одним из основных препятствий для успешного лечения больных с различной патологией, в том числе и при СД 2 типа. Результаты многочисленных исследований показывают, что только треть больных СД 2 типа в достаточной степени соблюдают рекомендованную терапию. Необходимость приема нескольких лекарств одновременно отрицательно влияет на выполнение больным всех рекомендаций врача и значительно ухудшает качество лечения. Был проведен ретроспективный анализ данных о 1920 больных, переведенных с пероральной монотерапии метформином или глибенкламидом на одновременный прием этих препаратов или на прием комбинированного препарата метформин/глибенкламид. Результаты исследования показали, что среди больных, принимавших комбинированный препарат, схема лечения соблюдалась значительно чаще, чем среди пациентов, переведенных на одновременный прием метформина и глибенкламида (77% и 54% соответственно). При переводе же больных с монотерапии сразу на комбинированный препарат они начинали более ответственно относиться к соблюдению лечения (с 71 до 87%).

    Глюкованс принимают во время еды. Дозу препарата определяет врач индивидуально для каждого пациента — в зависимости от уровня гликемии. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку глюкованса 500/2,5 мг в день.

    При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом начальная доза составляет 1–2 таблетки по 500/2,5 мг в зависимости от предыдущих доз монопрепаратов. Дозу препарата корригируют каждые 1–2 недели после начала лечения — в зависимости от уровня глюкозы. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки глюкованса 500/2,5 мг или 2 таблетки глюкованса 500/5 мг.

    В настоящее время разработаны и активно используются комбинированные препараты с фиксированной дозой метформина и производных сульфонилмочевины (табл. 1). Одним из подобных препаратов является глибомет, представляющий собой комбинацию глибенкламида (2,5 мг) и метформина (400 мг). Показанием к применению препарата является СД 2 типа при неэффективности диетотерапии или монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами. Рекомендуемая схема назначения препарата включает в начале одноразовый прием 1 таблетки в день во время еды с постепенным пошаговым подбором дозы. Оптимальной дозировкой считается 2-разовый прием 1 таблетки. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки — по 2 таблетки 2 раза в день. Глибомет — это первый комбинированный сахароснижающий препарат, зарегистрированный в России. Результаты клинических исследований доказали его высокую эффективность, безопасность, отличную переносимость и удобство в применении у больных СД 2 типа (М. Б. Анциферов, А. Ю. Майоров, 2006). При этом средняя суточная доза каждого составляющего препарат субстрата оказалась в два раза ниже дозы, применяемой в ходе предшествовавшей монотерапии, а сахароснижающий эффект был значительно выше. Пациенты отмечали снижение аппетита, стабилизацию веса, отсутствие гипогликемических состояний.

    Глитазоны (сенситайзеры) представляют новый класс препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину и доказавших свою эффективность в лечении СД 2 типа (Clifford J. Bailey et al., 2001). Лекарственные средства этой группы (пиоглитазон, росиглитазон) являются синтетическими лигандами ядерных рецепторов g, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg). Активация PPARg изменяет экспрессию генов, вовлеченных в такие метаболические процессы, как адипогенез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы (Y. Miyazaki et al., 2001), что приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в клетках-мишенях. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, к накоплению триглицеридов, результатом чего является снижение уровня СЖК в крови. В свою очередь, снижение уровня СЖК в плазме способствует активизации процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Поскольку СЖК оказывают липотоксическое действие на β-клетки, их снижение улучшает функцию последних.

    Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера ГЛЮТ4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что активизирует утилизацию глюкозы жировой тканью. Глитазоны оказывают влияние на дифференцировку преадипоцитов, что приводит к увеличению доли более мелких, но более чувствительных к действию инсулина клеток. In vivo и in vitro глитазоны уменьшают экспрессию лептина, влияя, таким образом, опосредованно на массу жировой ткани (B. M. Spiegelman, 1998), а также способствуют дифференцировке бурой жировой ткани.

    Глитазоны улучшают утилизацию глюкозы в мышцах. Как известно, у больных СД 2 типа наблюдается нарушение инсулинстимулированной активности фосфатидилинозитол-3-киназы инсулинового рецептора в мышцах. Сравнительное исследование показало, что на фоне терапии троглитазоном инсулинстимулированная активность фосфатидилинозитол-3-киназы возросла почти в 3 раза. На фоне же терапии метформином изменения активности данного фермента не наблюдалось (Y. Miyazaki et al., 2003).

    Результаты лабораторных исследований позволили предположить, что глитазоны (росиглитазон) обладают защитным эффектом в отношении β-клеток, препятствует гибели β-клеток путем усиления их пролиферации (P. Beales et al., 2000).

    Действие глитазонов, направленное на преодоление инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток, не только позволяет поддерживать удовлетворительный гликемический контроль, но и предотвращает прогрессирование заболевания, дальнейшее снижение функции β-клеток и прогрессирование макрососудистых осложнений. Оказывая воздействие практически на все компоненты метаболического синдрома, глитазоны потенциально снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

    В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению два препарата из группы тиазолидиндионов: пиоглитазон (актос) и росиглитазон.

    Показанием к применению глитазонов в качестве монотерапии является впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности при неэффективности диеты и режима физических нагрузок.

    В качестве комбинированной терапии глитазоны применяются в случае отсутствия адекватного гликемического контроля при приеме метформина или производных сульфонилмочевины. Для улучшения гликемического контроля можно использовать и тройную комбинацию (глитазоны, метформин и производные сульфонилмочевины).

    Эффективной и целесообразной является комбинация глитазонов и метформина. Оба препарата обладают сахароснижающим и гиполипидемическим действием, однако механизм действия росиглитазона и метформина различен (V. A. Fonseca et al., 1999). Глитазоны прежде всего улучшают инсулинзависимое усвоение глюкозы в скелетных мышцах. Действие же метформина направлено на подавление синтеза глюкозы в печени. Как показали исследования, именно глитазоны, а не метформин способны увеличивать более чем в 3 раза активность фосфатидилинозитол-3-киназы, одного из основных ферментов передачи инсулинового сигнала. Помимо этого, добавление глитазонов к терапии метформином приводит к значительному улучшению функции β-клеток в сравнении с терапией метформином.

    В настоящее время разработан новый комбинированный препарат — авандамет. Предполагаются две формы данного препарата с различной фиксированной дозой росиглитазона и метформина: росиглитазон 2 мг и 500 мг метформина и росиглитазон 1 мг в комбинации с 500 мг метформина. Рекомендуемый режим приема — 1–2 таблетки 2 раза в сутки. Препарат обладает не только более выраженным сахароснижающим действием по сравнению с эффектом каждого компонента в отдельности, но и уменьшает объем подкожной жировой клетчатки. В 2002 г. авандамет был зарегистрирован в США, в 2003 г. — в странах Европы. В ближайшее время ожидается появление этого средства в России.

    Комбинация глитазонов с производными сульфонилмочевины позволяет воздействовать на два основных звена в патогенезе СД 2 типа: активизировать секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины) и повысить чувствительность тканей к действию инсулина (глитазоны). В ближайшее время ожидается появление комбинированного препарата авандарила (росиглитазон и глимепирид).

    Однако, как показали результаты исследования, проведенного у больных СД 2 типа, получавших монотерапию препаратами сульфонилмочевины и имевших декомпенсацию углеводного обмена, добавление росиглитазона (авандии) привело к достоверному снижению уровня HbA1c и гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой (табл. 2).

    У 50% больных через 6 мес комбинированной терапии была достигнута компенсация углеводного обмена (И. В. Кононенко, Т. В. Никонова, О. М. Смирнова, 2006). Улучшение состояния углеводного обмена сопровождалось повышением чувствительности тканей к действию эндогенного инсулина, снижением базальной и постпрандиальной гиперинсулинемии (табл. 3). Результаты проведенного нами исследования показали хорошую переносимость комбинации росиглитазона с препаратами сульфонилмочевины.

    Можно выделить следующие преимущества комбинированной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины и глитазонами по сравнению с монотерапией препаратами сульфонилмочевины:

    • лучшая компенсация СД при своевременном назначении комбинированной терапии;
    • предотвращение развития гиперинсулинемии, снижение инсулинорезистентности;
    • улучшение функции β-клеток — тем самым достигается возможность отсрочить перевод на инсулинотерапию.

    Таким образом, целью лечения СД 2 типа является достижение и поддержание эффективного контроля уровня глюкозы в крови, поскольку риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НbА1с. Для достижения компенсации углеводного обмена может быть предложен следующий алгоритм лечения больных СД 2 типа в зависимости от уровня гликозилированного гемоглобина (см. рис. 2). Комбинированная терапия является одним из основных этапов в лечении больных СД 2 типа и должна применяться на более ранних стадиях, чем ее обычно назначают, поскольку это позволяет достичь максимально эффективного контроля гликемии, а также эффективно воздействовать на метаболический синдром. При этом комбинированные препараты с фиксированной дозой составляющих компонентов имеют ряд преимуществ.

    • За счет более низких терапевтических доз комбинируемых препаратов отмечается лучшая их переносимость, а также наблюдается меньшее количество побочных эффектов, чем при монотерапии или при раздельном назначении комбинируемых препаратов.
    • При приеме комбинированных препаратов отмечается более высокая комплаентность, поскольку уменьшается количество и кратность приема таблетированных препаратов.
    • Использование комбинированных препаратов дает возможность назначения трехкомпонентной терапии.
    • Наличие различных дозировок препаратов, входящих в состав комбинированного лекарственного средства, делает возможным более гибкий подбор оптимального соотношения комбинируемых препаратов.

    И. В. Кононенко, кандидат медицинских наук
    О. М. Смирнова, доктор медицинских наук
    ЭНЦ РАМН, Москва

    источник